Gastruloid: 초기 배아 발생과 선천성 질환 연구의 새로운 가능성

경상국립대학교 수의과대학

김은혜(eunhyekim@gnu.ac.kr)

1. 서론 

질환의 발생 기전과 치료법을 이해하기 위해 다양한 동물모델이 오랫동안 활용되어 왔다. 특히 발생 및 선천성 질환 연구에서는 마우스와 같은 실험동물이 중요한 역할을 해왔다. 유전자 조작을 통해 특정 유전자의 기능과 발생 과정에서의 역할을 검증할 수 있으며, 배아의 발생 과정에서 나타나는 형태학적·분자적 이상을 개체 수준에서 분석할 수 있다는 장점이 있기 때문이다¹⁾. 그러나 동물모델에서 얻어진 결과가 항상 인간에게 동일하게 적용되는 것은 아니다. 종에 따라 발생 시기와 배아 구조, 세포 운명 결정 과정 및 신호전달 체계에 차이가 존재하기 때문이다²⁾. 특히 인간의 초기 배아 발생은 동물의 자궁 내에서 발생하는 과정과 단순히 동일하다고 보기 어렵다. 이러한 문제는 선천성 질환을 연구할 때 더욱 중요하다. 선천성 질환은 출생 이후 갑자기 발생하는 것이 아니라, 대부분 배아 발생 과정에서 특정 세포의 분화, 이동 또는 조직 형성에 이상이 생기면서 시작된다. 따라서 완성된 장기에서 나타나는 질환의 표현형(phenotype)만을 관찰하는 것보다, 질환이 발생하기 이전의 배아 발생 과정을 직접 연구하는 것이 질환의 원인을 이해하는 데 중요하다. 그러나 인간 배아의 초기 발생 과정, 특히 gastrulation이 일어나는 시기는 직접적인 접근이 매우 어렵다³⁾. 이러한 기술적·윤리적 한계를 극복하기 위한 새로운 접근으로 최근 줄기세포기반의 배아모델(stem-cell-based embryo model)이 등장하고 있다⁴⁾.

2. Stem-cell-based embryo model의 등장

만능성 줄기세포(Pluripotent stem cell)는 다양한 세포 계통으로 분화할 수 있을 뿐 아니라, 적절한 환경이 제공되면 서로 상호작용하면서 일정한 공간적 조직화를 스스로 형성할 수 있다. 이러한 자기조직화(self-organization) 특성을 이용하면 실제 배아를 직접 사용하지 않고도 배아 발생 과정의 일부를 실험실에서 재현할 수 있다^5),6). 이러한 모델을 통칭하여 줄기세포 기반의 배아모델 (stem-cell-based embryo model) 또는 합성배아모델(synthetic embryo model)이라고 한다. 이들은 실제 배아와 동일한 구조와 기능을 가진 개체를 만드는 것이 아니라, 특정 발생 단계에서 나타나는 세포 구성과 공간적 조직화, 발생 신호 등을 부분적으로 모사하는 모델이다^5),7)(그림1). 현재는 배반포와 유사한 구조를 만드는 배반포유사체(blastoid)부터 낭배형성(gastrulation)을 재현하는 낭배유사체(gastruloid), 이후 체절 형성과 축 신장을 모사하는 somitoid 및 다양한 peri-gastruloid 모델까지 발생 단계에 따라 여러 형태의 모델이 개발되고 있다^6)-8). 이러한 모델의 중요한 장점은 실제 인간 배아에서는 접근하기 어려운 발생 과정을 시간과 공간의 관점에서 반복적으로 관찰하고 조절할 수 있다는 점이다. 특히 낭배형성 과정은 하나의 균일한 세포 집단에서 외배엽(ectoderm), 중배엽(mesoderm), 내배엽(endoderm)이 형성되고, 앞뒤축(anterior-posterior axis)을 비롯한 신체의 기본적인 조직화가 시작되는 매우 중요한 시기이다³⁾. 따라서 이 시기를 재현하는 gastruloid는 발생질환을 연구하기 위한 새로운 플랫폼으로 주목받고 있다.

그림 1. 비통합형 및 통합형 줄기세포 기반 인간 배아모델의 종류와 주요 연구 활용 분야. 

출처: Rosner M, Horer S, Kiss I, Hengstschläger M. Stem cell-based human embryo models: current knowledge and open questions. Stem Cell Res Ther. 2025;16:471. 

https://link.springer.com/article/10.1186/s13287-025-04581-2(CC BY-NC-ND 4.0).

3. Gastruloid: 배아 발생의 ‘과정’을 재현하다

Gastruloid는 만능성 줄기세포를 3차원 환경에서 배양하여 낭배형성 과정에서 나타나는 대칭성붕괴(symmetry breaking), 배엽 형성(germ-layer specification), 축 신장(axial elongation) 및 초기 조직 형성 등을 부분적으로 재현하는 모델이다^9),10). 특히 2020년 사람의 배아줄기세포를 이용한 gastruloid가 보고되면서 인간의 초기 발생 과정을 연구할 수 있는 가능성이 본격적으로 제시되었다¹¹⁾. 사람 유래 gastruloid에서는 세 배엽에 해당하는 세포들이 시간적·공간적으로 조직화되고, anterior-posterior axis와 관련된 유전자 발현 패턴의 특징이 관찰되었다¹¹⁾. 이후 연구에서는 레티노산(retinoic acid) 등의 발생 신호를 조절함으로써 신경관(neural tube), 분절된 체절(segmented somites), 신경능선(neural crest), 신장 전구세포(renal progenitors) 및 근세포(myocytes) 등을 포함하는 보다 후속적인 배아 구조를 유도할 수 있음이 보고되었다¹²⁾. 즉, gastruloid의 핵심적인 장점은 단순히 특정 세포를 만들어내는 데 있지 않다. 어떤 세포가 만들어지는가뿐만 아니라, 그 세포가 언제 나타나고 어디에 위치하며 서로 어떻게 상호작용하는가를 연구할 수 있다는 것이 gastruloid의 중요한 특징이다. 이러한 특성은 gastruloid가 발생질환 연구로 확장될 수 있는 중요한 기반이 된다.

4. Gastruloid를 이용한 선천성 질환 연구의 가능성

선천성 질환은 배아 발생 과정에서 세포의 분화, 이동 및 조직 형성에 이상이 발생하면서 시작되는 경우가 많다. 따라서 gastrulation 이후 여러 세포 계통이 동시에 형성되고 공간적으로 조직화되는 gastruloid는 이러한 초기 발생 이상을 연구할 수 있는 모델로 주목받고 있다. 실제로 gastruloid에서는 심혈관계 발생, 신경관 형성 및 체절 형성과 같은 과정이 재현되어 왔으며, 이러한 특성은 선천성 심혈관계 질환, 신경관 결손 및 근골격계 기형과 관련된 발생기전을 연구하는 데 활용될 가능성을 제시한다^12),13),14). 다만 현재까지의 연구는 특정 선천성 질환 자체를 완전히 재현하기보다는, 질환이 발생하기 이전의 정상적인 발생과정과 그 이상을 분석하는 데 보다 초점이 맞추어져 있다. 예를 들어 gastruloid에서 심장 및 골격근 계통의 발생과 체절·신경관 형성을 재현함으로써, 이러한 조직의 발생을 조절하는 세포 및 분자 기전을 분석할 수 있다^12),14). 최근에는 질환 관련 유전변이를 가진 사람의 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용한 gastruloid에서 초기 발생의 형태학적·분자적 이상을 분석하는 연구도 보고되어, gastruloid를 유전질환과 초기 발생의 연결을 연구하는 플랫폼으로 활용할 가능성이 제시되고 있다¹⁵⁾. Gastruloid는 또한 발달독성(developmental toxicity) 평가에도 활용될 수 있다. 약물이나 화학물질을 처리한 후 gastruloid의 축 형성, 세포 분화 및 발생 관련 유전자 발현의 변화를 정량적으로 분석할 수 있기 때문이다^13),16). 실제로 최근에는 항바이러스제 molnupiravir의 활성 대사체가 mouse 및 human gastruloid의 형태 형성과 유전자 발현에 미치는 영향을 분석하여 발생독성을 평가한 연구가 보고되었다¹⁶⁾. 따라서 gastruloid는 현재 완성된 선천성 질환을 그대로 재현하는 모델이라기보다는, 인간 세포를 이용하여 선천성 질환의 초기 발생기전과 발달독성을 연구할 수 있는 새로운 발생모델 플랫폼으로 보는 것이 적절하다.

5. Gastruloid는 동물모델을 대체할 수 있는가?

그렇다면 gastruloid가 기존의 동물모델을 대체할 수 있을까? 현재로서는 그 답은 ‘아니다’라고 할 수 있다. Gastruloid는 초기 배아 발생의 일부 과정을 재현할 수 있지만, 실제 배아의 모든 발생단계와 구조를 그대로 재현하지 못한다. 또한 배아외조직(extraembryonic tissue)과 모체 환경 (maternal environment)을 충분히 반영하지 못한다. 또한 gastruloid에서 관찰되는 표현형이 실제 개체 수준의 질환 표현형과 동일하다고 볼 수도 없다^5),13). 반면 동물모델은 여러 조직과 장기의 상호작용부터 임신 환경과 출생 이후의 표현형까지 개체 수준에서 분석할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 gastruloid의 가장 현실적인 역할은 동물모델을 대체하는 것이 아니라 동물모델과 인간 연구 사이의 간극을 줄이는 보완적 모델이 되는 것이다. 인간 세포를 이용해 초기 발생의 변화를 분석하고, 필요한 경우 동물모델을 통해 개체 수준의 표현형을 검증하는 상호보완적 접근이 가능하다.

6. Gastruloid 모델의 한계와 앞으로의 과제

Gastruloid가 질환 연구에 널리 활용되기 위해서는 몇 가지 한계가 해결되어야 한다. 세포주와 배양 조건에 따라 gastruloid의 크기와 형태, 분화되는 세포의 비율이 달라질 수 있어 모델의 재현성과 표준화가 중요하다. 또한 실제 배아의 모든 조직과 미세환경을 포함하지 않기 때문에 gastruloid에서 나타난 결과가 인간의 실제 발생과 질환으로 어떻게 연결되는지에 대한 추가적인 검증이 필요하다. 특히 보다 복잡한 조직의 성장과 기능을 재현하기 위해서는 혈관 형성과 산소·영양분 공급의 한계를 극복하는 것도 중요한 과제이다. 한편 인간 줄기세포 기반 배아모델의 발달 가능성이 확대됨에 따라 윤리적·법적 문제에 대한 검토도 필요하다. 따라서 연구 목적에 적합한 모델을 선택하고, 모델의 복잡성과 발달 가능성에 따라 적절한 윤리적·과학적 심의를 거치는 것이 중요하다. 

7. 결론: 동물모델과 인간 발생모델의 상호보완

Gastruloid는 실제 인간 배아에 직접 접근하기 어려운 초기 발생과정을 인간 만능성 줄기세포를 이용하여 연구할 수 있게 해주는 새로운 모델이다. 특히 gastrulation뿐 아니라 신경관, 체절 및 심혈관계와 관련된 발생과정을 재현할 수 있으며, 최근에는 질환 관련 유전변이와 약물에 의한 발생 이상을 분석하는 연구로 그 활용 범위가 확대되고 있다. 그러나 gastruloid가 동물모델을 완전히 대체하기는 어렵다. 동물모델은 개체 수준의 발생과 질환 표현형을, gastruloid는 인간 특이적인 초기 발생과 세포·분자 수준의 변화를 분석하는 역할을 담당할 수 있다. 두 모델을 상호보완적으로 활용하는 것이 향후 선천성 질환의 발생기전을 이해하고 새로운 치료 및 예방 전략을 개발하는 데 가장 현실적인 접근이 될 것이다.

References

1.      Moon AM. Mouse Models for Investigating the Developmental Basis of Human Birth Defects. Pediatr Res.2006;59:749–755.

2.      Dupont C. A comprehensive review: synergizing stem cell and embryonic development knowledge in mouse and human integrated stem cell-based embryo models. Front Cell Dev Biol.2024;12:1386739.

3.      Ghimire S, Mantziou V, Moris N, Martinez Arias A. Human gastrulation: The embryo and its models. Dev Biol.2021;474:100–108.

4.      Clark AT, Brivanlou A, Fu J, et al. Human embryo research, stem cell-derived embryo models and in vitro gametogenesis: Considerations leading to the revised ISSCR guidelines. Stem Cell Reports.2021;16:1416–1424.

5.      Rossant J, Tam PPL. Opportunities and challenges with stem cell-based embryo models. Stem Cell Reports.2021;16:1031–1038.

6.      Wu B, et al. Stem cell-based embryo models: a tool to study early human development. Sci China Life Sci.2025;68:1626–1645.

7.      Rosner M, Horer S, Kiss I, Hengstschläger M. Stem cell-based human embryo models: current knowledge and open questions. Stem Cell Res Ther.2025;16:471.

8.      Cheng D, et al. Advances in engineered models of peri-gastrulation. iScience.2025;28:112659.

9.      Beccari L, Moris N, Girgin M, et al. Multi-axial self-organization properties of mouse embryonic stem cells into gastruloids. Nature.2018;562:272–276.

10.   Turner DA, Martinez Arias A. Three-dimensional stem cell models of mammalian gastrulation. BioEssays.2024;46:e2400123.

11.   Moris N, Anlas K, van den Brink SC, et al. An in vitro model of early anteroposterior organization during human development. Nature.2020;582:410–415.

12.   Hamazaki N, Yang W, Kubo CA, et al. Retinoic acid induces human gastruloids with posterior embryo-like structures. Nat Cell Biol.2024;26:1790–1803.

13.   Amel A, Rossouw S, Goolam M. Gastruloids: A Novel System for Disease Modelling and Drug Testing. Stem Cell Rev Rep.2023;19:104–113.

14.   Argiro L, Chevalier C, Choquet C, et al. Gastruloids are competent to specify both cardiac and skeletal muscle lineages. Nat Commun.2024;15:10172.

15.   Onur OE, Venegas JA, Durmaz A, et al. Pleiotropic germline PTEN mutations influence gastrulation through dysregulated AKT activation. npj Genom Med.2026;11:38.

16.   Huntsman MC, Marikawa Y. Detection of developmental toxicity of the anti-COVID-19 drug molnupiravir using gastruloid-based in vitro assays. Toxicol Sci.2025;207:74–90.