세포 내 염증에서 세포 간 전파로: 염증성 EV의 분자적 특성과 병태생리학적 의의

소속: 경상국립대학교 생명과학부 감염면역학연구실 

이름: 권혁권 교수 (hyuk-kwon.kwon@gnu.ac.kr)

이세민 대학원생 (smlee00@gnu.ac.kr)

1. 염증 반응과 세포 간 신호 전달

염증(inflammation)은 병원체 감염이나 조직 손상 등의 유해 자극에 대응하여 유도되는 생체 방어 반응으로, 유해 인자의 제거와 손상된 조직의 복구에 관여한다. 이러한 과정에는 다양한 면역세포와 비면역세포가 관여하며, 세포 간 신호 전달을 통해 염증 반응의 개시, 증폭 및 해소가 조절된다. 정상적인 염증 반응에서는 초기 염증 반응 이후 염증성 세포의 제거와 항염증성 매개물질의 생성 등을 통해 염증이 해소되고 조직의 회복이 진행된다(1, 2). 반면 염증 자극이 지속되거나 염증 해소 기전이 손상될 경우, 면역세포의 지속적인 침윤과 활성화로 인해 염증성 매개물질의 생성 및 조직 손상이 지속될 수 있다. 염증 반응에서 세포 간 신호 전달은 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine) 및 지질 매개물질(lipid mediator) 등의 분비를 통해 이루어진다(3). 이들 매개물질은 수용세포의 수용체에 결합하여 세포 내 신호전달 경로를 활성화하고, 면역세포의 모집과 활성화, 염증 관련 유전자의 발현 등을 조절한다. 특히 염증성 매개물질의 지속적인 생성과 방출은 주변 세포의 추가적인 염증 반응을 유도하여 국소 염증을 증폭시키고 조직 손상을 악화시킬 수 있다. 따라서 염증 반응의 병태생리를 이해하기 위해서는 개별 세포의 활성화뿐만 아니라 세포 간 염증 신호의 전달과 이에 따른 수용세포의 반응을 함께 고려해야 한다.

2. 염증 반응의 핵심 조절자: NLRP3 inflammasome          

인플라마좀(inflammasome)은 병원체 유래 인자나 세포 내 항상성 교란에 반응하여 형성되는 다단백질 복합체로, 염증성 caspase의 활성화를 통해 염증성 사이토카인의 성숙과 염증성 세포사멸인 파이롭토시스(pyroptosis)를 매개한다(4). Inflammasome은 이를 구성하는 감지 단백질에 따라 NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 등으로 구분되며, 이 중 NLRP3 inflammasome은 감염, 조직 손상 및 대사적 스트레스에 수반되는 다양한 세포 내 항상성 변화에 반응하여 활성화된다. NLRP3 inflammasome의 활성화는 일반적으로 priming과 activation의 두 단계로 설명된다(5). Priming 단계에서는 염증성 자극에 의해 NLRP3 및 pro-IL-1β의 발현이 증가하며, 이후 세포 내 이온 항상성 변화와 소기관 스트레스 등의 활성화 신호에 따라 NLRP3, ASC 및 pro-caspase-1이 복합체를 형성한다. 복합체 형성으로 활성화된 caspase-1은 pro-IL-1β와 pro-IL-18을 각각 성숙형 IL-1β와 IL-18로 절단하고, gasdermin D(GSDMD)를 절단한다. 절단된 GSDMD의 N-terminal fragment는 세포막에서 올리고머화되어 막공(pore)을 형성하며, 이를 통해 성숙형 염증성 사이토카인의 방출이 촉진된다. 또한 GSDMD에 의한 세포막 손상이 세포막 파열로 이어질 경우 pyroptosis가 발생하며, 이 과정에서 다양한 세포 내 구성성분이 세포외로 방출될 수 있다.

3. 세포 간 정보 전달 매개체: 세포외소포체(Extracellular Vesicles)

세포 간 정보 전달은 사이토카인과 같은 가용성 매개물질뿐만 아니라 세포에서 방출되는 막성 입자를 통해서도 이루어진다. 세포외소포체(extracellular vesicle, EV)는 지질 이중층으로 둘러싸인 입자로, 단백질, 지질 및 핵산 등 다양한 생체분자를 포함하며 세포 간 정보 전달에 관여한다(6). EV는 생성 기전에 따라 엔도좀 유래의 exosome과 세포막에서 직접 형성되는 microvesicle 등으로 구분되지만, 일반적인 분리 및 분석 방법만으로는 각각의 생성 기원을 명확히 구별하기 어렵다. 이에 국제세포외소포체학회(International Society for Extracellular Vesicles, ISEV)는 생성 기원이 확인되지 않은 경우 EV라는 포괄적인 용어를 사용할 것을 권고하고 있다(7). EV는 수용세포의 표면 수용체와 상호작용하거나 세포 내로 유입되어 세포 내 신호전달 경로와 유전자 발현을 조절할 수 있으며, 면역 반응, 조직 재생 및 세포 항상성 유지 등 다양한 생리적 과정에 관여한다(8, 9). EV의 분자적 구성과 생물학적 기능은 모세포의 종류와 생리적·병리적 상태에 따라 달라지며, 특히 염증성 자극에 의한 세포 활성화는 EV의 방출 양상과 구성 성분에 변화를 유도할 수 있다. 이러한 변화는 수용세포의 면역 반응과 염증성 신호전달에도 영향을 미칠 수 있다. 

4. 염증성 EV의 분자적 특성과 면역조절 기능

면역세포의 활성화는 염증성 사이토카인의 분비뿐만 아니라 세포외소포체(EV)의 분자적 구성과 면역조절 기능에도 영향을 미친다. Lipopolysaccharide(LPS) 또는 interferon(IFN) 등의 면역 자극에 의해 활성화된 대식세포에서 분비되는 EV는 수용세포의 면역 관련 신호전달 경로와 사이토카인 발현을 조절할 수 있는 것으로 보고되었다(10, 11). 특히 NLRP3 inflammasome이 활성화된 대식세포에서 방출되는 EV는 Toll-like receptor(TLR) 자극만을 받은 대식세포 유래 EV와 구별되는 단백질 구성을 나타낸다(12). 이러한 inflammasome 활성화 유래 EV에서는 면역 반응 관련 단백질이 상대적으로 풍부하게 검출되었으며, 수용 대식세포의 NF-κB 신호전달을 활성화하여 염증 반응을 촉진하는 기능이 확인되었다.

그림 1. NLRP3 inflammasome 활성화에 따른 염증성 EV의 방출 및 세포 간 염증 신호 전달

최근 NLRP3 inflammasome이 활성화된 대식세포에서 방출되는 염증성 EV를 인포좀(infosome)으로 명명하고, 이들의 단백질체 특성과 염증 유발 기능을 분석한 연구가 발표되었다(13). 인포좀에서는 NLRP3와 IL-1β를 비롯하여 HMGB1, HSP90 계열 단백질 등 염증 및 면역조절 관련 인자가 풍부하게 검출되었다. 또한 NLRP3 유전자 결핍 및 약리학적 억제를 통해 inflammasome 활성화에 따른 EV의 분비와 단백질 구성 변화가 NLRP3에 의존적으로 나타남을 확인하였다. 특히 인포좀은 수용 대식세포에서 inflammasome 자극에 따른 IL-1β 분비를 증가시켰으며, 비면역세포인 혈관내피세포에서도 염증성 사이토카인 및 케모카인 유전자 발현을 증가시켰다. 이는 NLRP3 inflammasome 활성화에 따른 염증성 신호가 EV를 매개로 다른 면역세포와 비면역세포에 전달될 수 있음을 뒷받침하며, 세포 간 염증 신호 전달에서 인포좀의 기능적 중요성을 제시한다.

5. 염증성 EV의 병태생리학적 의의와 향후 전망

염증성 EV는 세포 간 면역 신호 전달을 매개하며, 다양한 염증성 질환의 병태생리와 밀접하게 연관되어 있다(14-17). 실제로 류마티스관절염 환자의 활액에서 분리된 EV는 관절 내 염증 수준에 따라 농도와 단백질 구성이 달라지며, 염증이 심한 환자군에서는 호중구 탈과립, 보체 활성화 및 백혈구 이동과 관련된 단백질이 상대적으로 풍부하게 검출되었다(14). 이러한 결과는 질환의 염증성 미세환경이 EV의 분자적 특성에 반영될 수 있음을 보여주며, 질환 관련 바이오마커로서 EV의 활용 가능성을 제시한다.

또한, 염증성 EV를 통한 세포 간 신호 전달이 염증성 세포사멸의 전파로 이어질 수 있다는 기전적 근거도 제시되었다(18). Pyroptosis가 유도된 세포에서 방출되는 EV에는 활성형 gasdermin D(GSDMD) pore가 존재하며, 이 구조가 수용세포의 세포막으로 전달되어 수용세포 자체의 inflammasome 활성화 없이도 세포막 손상과 pyroptosis를 유도할 수 있다. 이러한 현상은 실험동물모델에서도 확인되어, EV가 세포 수준의 염증 반응을 넘어 생체 내 주변 세포의 손상을 매개할 수 있음을 뒷받침한다.

염증성 EV 연구는 기존의 세포 내 염증 신호전달과 사이토카인 중심의 연구 범위를 세포 간 상호작용 및 조직 수준의 병리학적 변화로 확장하고 있다. 특히 인포좀의 발견은 NLRP3 inflammasome 활성화와 EV 매개 염증 신호 전달 사이의 연관성을 구체화했다는 점에서 의미가 있다. 향후 핵심 연구 과제는 EV 매개 염증 신호의 생체 내 전달 경로와 표적세포를 규명하고, 염증성 질환의 발생 및 진행 과정에서 해당 신호전달의 병태생리학적 기여도를 평가하는 것이다. 이를 위해 면역 관련 유전자 결핍 및 약리학적 억제 모델을 활용하는 한편, 염증성 EV의 선택적 제거를 통한 질환 표현형의 변화와 병리학적 효과를 검증하는 접근이 중요하다. 단백질체 분석과 생체 내 EV 추적, 조직병리학적 평가를 연계한 연구는 염증성 EV의 분자적 작용기전과 질환 특이적 기능을 규명하고, 진단 바이오마커 및 새로운 치료 표적 발굴을 위한 과학적 근거를 제공할 것이다.

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