Epithelial mechanosensation이 유도하는 신경 재형성과 만성 방광 통증

□ 연구의 의의: 

- 반복적인 감염이 지속되는 동안, 염증에 그치지 않고 상피세포의 mechanosensation을 변화시켜 장기간 지속되는 통증을 유발하는 새로운 기전을 규명

- 감염에 의해 증가한 IL-6가 PIEZO1 발현을 증가시키고, PIEZO1–SLC7A11–glutamate axis를 통해 nociceptive C-fiber의 비정상적인 sprouting과 sensory hypersensitivity를 유도함을 확인

□ 제1저자 및 교신저자 사진

(왼쪽) 김민중 박사과정 학생(고려대학교, 생명과학부), bobmarley@korea.ac.kr, 제1저자

(오른쪽) 최해웅 교수(고려대학교, 생명과학부), haewoongchoi@korea.ac.kr, 교신저자

□ 연구 요약

요로감염(urinary tract infection, UTI)은 가장 흔한 세균 감염 가운데 하나이며, 일부 환자에서는 감염이 반복되는 재발성 요로감염(recurrent urinary tract infection, rUTI)으로 진행된다. rUTI 환자들은 배뇨 시 통증을 반복적으로 경험하며, 일부에서는 감염이 조절된 이후에도 통증과 배뇨 이상이 지속된다. 특히 방광이 소변으로 차면서 팽창할 때 통증이 심해지고 배뇨 후 완화되는 임상적 특징은 방광의 mechanical sensing과 통증 사이의 밀접한 연관성을 시사한다. 

방광의 요로상피(urothelium)는 소변과 조직을 분리하는 장벽일 뿐만 아니라, 방광이 채워지면서 발생하는 stretch과 pressure을 감지하고 이를 생화학적 신호로 변환하는 감각 조직이다. 이러한 mechanotransduction에는 mechanosensitive ion channel인 PIEZO1이 관여한다. 그러나 PIEZO1-dependent mechanosensation이 반복적인 감염과 염증 환경에서 어떻게 변화하고, 이것이 만성 방광 통증으로 이어지는지는 명확히 밝혀져 있지 않았다.

본 연구에서는 uropathogenic Escherichia coli(UPEC)를 일주일 간격으로 세 차례 방광 내 감염시키는 rUTI mouse model을 이용하여 이를 규명하였다. 반복 감염된 생쥐에서는 pelvic mechanical hypersensitivity와 배뇨 빈도가 증가하고 비정상적인 배뇨 양상이 나타났다. 특히 정상 상태에서는 요로상피 내부에서 거의 관찰되지 않던 nociceptive nerve fiber가 반복 감염 후 요로상피층까지 광범위하게 뻗어 들어갔다. 이러한 nerve sprouting은 감염 이후에도 지속되어 rUTI가 일시적인 염증을 넘어 방광의 감각신경 회로 자체를 구조적으로 재편할 수 있음을 보여주었다.

그림 1. Recurrent UPEC infection에 의해 유도되는 bladder epithelial remodeling과 nociceptive nerve sprouting

연구진은 이러한 sensory remodeling의 원인을 방광 상피세포에서 찾았다. RNA sequencing과 조직 분석 결과(그림 2), 반복 감염된 방광에서는 염증성 신호의 활성화와 함께 PIEZO1의 발현이 현저하게 증가하였다. 또한 mechanical stretch에 의해 유도되는 Ca²⁺ influx가 PIEZO1-deficient cell에서 크게 감소하여, PIEZO1이 방광 상피세포에서 기계적 자극을 세포 내 Ca²⁺ 신호로 전환하는 주요 mechanosensitive ion channel임을 확인하였다. 그렇다면 감염은 어떻게 PIEZO1을 증가시키는 것일까? 연구진은 UPEC 감염에 의해 증가하는 염증성 사이토카인 가운데 IL-6에 주목하였다. 그 결과, 반복 감염으로 형성된 염증성 미세환경에서 IL-6–STAT3 signaling이 상피세포의 PIEZO1 발현을 증가시키는 상위 조절 기전으로 작용함을 확인하였다. 증가한 PIEZO1은 방광 상피세포를 기계적 자극에 과민한 상태로 변화시켰다. IL-6로 priming된 상피세포에 PIEZO1 agonist 또는 mechanical stretch를 가하면 정상 세포보다 강한 Ca²⁺ influx와 ROS 생성이 나타났다. 이는 반복 감염을 경험한 방광 상피가 정상적인 방광 충만 과정에서 발생하는 기계적 자극에도 과도하게 반응할 수 있음을 의미한다.

그림 2. PIEZO1–NRF2–SLC7A11–glutamate signaling

증가한 ROS는 세포의 antioxidant response를 활성화한다. 연구진은 PIEZO1-dependent ROS가 항산화 전사인자인 NRF2를 활성화하여 cystine–glutamate antiporter인 SLC7A11의 발현을 증가시킴을 확인하였다. SLC7A11은 cystine 유입을 통해 glutathione 합성을 촉진하여 세포를 산화 스트레스로부터 보호한다. 그러나 이러한 보호 반응은 역설적인 결과를 초래하였다. SLC7A11은 cystine을 유입하는 동시에 glutamate를 세포 밖으로 방출하기 때문이다. 실제로 rUTI 생쥐의 소변에서 glutamate가 증가하였으며, PIEZO1 stimulation도 방광 상피세포의 glutamate 방출을 증가시켰다. 즉, 세포를 보호하기 위한 항산화 반응이 세포 외 glutamate를 증가시켜 주변 감각신경에 영향을 미치는 병리적 신호로 전환된 것이다. 그리고, DRG neuron에 glutamate를 처리하면 axonal branching과 neurite outgrowth가 증가하고, capsaicin에 대한 Ca²⁺ response도 강화되었다. 이러한 변화는 mGluR5를 억제했을 때 현저히 감소하였다. 따라서 상피세포에서 방출된 glutamate는 mGluR5를 통해 통각신경세포의 구조적 재편과 감작을 유도하는 신호전달 물질로 작용함을 확인하였다.

그림 3. Awake cystometry

이러한 신호전달 경로의 생체 내 중요성은 conditional knockout mouse를 이용하여 확인하였다. Awake cystometry(그림 3)를 통해 방광 기능을 분석한 결과, 반복 감염된 정상 생쥐에서는 배뇨 간격이 짧아지고 방광 수축과 요도괄약근의 활성이 비정상적으로 변화하였다. 반면 요로상피에서 Piezo1 또는 Slc7a11이 결핍된 생쥐에서는 이러한 배뇨 기능 이상이 현저하게 억제되었다. 이를 통해 PIEZO1–SLC7A11 신호전달 경로가 통증뿐만 아니라 방광의 감각 및 운동 기능 이상에도 직접적으로 관여함을 확인하였다.

종합적으로 본 연구는 반복적인 세균 감염이 지속적인 염증에 그치지 않고 방광 상피의 mechanosensory state를 변화시켜 만성 통증을 유발할 수 있다는 새로운 개념을 제시하였다. UPEC 감염으로 증가한 IL-6가 STAT3를 통해 PIEZO1의 발현을 증가시키면 방광 상피는 기계적 자극에 과민해지고, 증가한 Ca²⁺ influx와 ROS는 NRF2–SLC7A11 항산화 반응을 활성화한다. 그러나 이러한 세포 보호 반응은 역설적으로 세포 외 glutamate를 증가시키며, glutamate는 mGluR5를 통해 통각 C-신경섬유의 발아와 감작을 유도하여 지속적인 방광 통증과 배뇨 기능 이상으로 이어진다. 따라서 본 연구는 감염, 염증, 기계적 신호전달, 산화·환원 항상성 및 감각신경 가소성을 하나의 IL-6–PIEZO1–SLC7A11–glutamate 축으로 연결하였다. 특히 요로상피를 단순한 물리적 장벽이 아니라 주변 감각신경의 구조와 기능을 능동적으로 변화시키는 neuroactive tissue로 새롭게 조명했다는 점에서 의의가 있다. 이러한 결과는 rUTI뿐만 아니라 간질성 방광염과 같이 상피 기능 이상과 만성 내장통증이 동반되는 질환에서 상피–신경 간 상호작용을 표적으로 하는 새로운 치료 전략의 가능성을 제시한다.

논문제목, 발행년도, 페이지번호: Excessive Epithelial Mechanosensation Drives Nociceptive Innervation and Chronic Bladder Pain via the PIEZO1–SLC7A11–Glutamate Axis. Cell. 2026 Aug 20;189(17):5318-5339.e11

논문URL: https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.049