KALAS WEBZINE

MASH에서 간암까지, 질환 전주기 전임상 플랫폼 구축

-대식세포 Gadd45b가 매개하는 염증-대사 연결축 및 신규 치료표적 규명

□ 연구의 의의

본 연구는 기존 MASH-HCC 동물모델의 장기간 유도 및 과도한 독성·섬유화 한계를 보완하여, MASH에서 HCC로 이어지는 질환 진행을 비교적 빠르고 단계적으로 재현하고 기전 발굴과 치료표적 검증까지 수행할 수 있는 전주기 전임상 플랫폼을 구축했다는 데 의의가 있다. 또한 대식세포 GADD45B를 대사성 스트레스와 만성 염증, 초기 종양 형성을 연결하는 핵심 인자로 규명함으로써 향후 바이오마커 및 치료표적 발굴과 대사·염증 기반 중재 전략 개발의 새로운 기반을 제시하였다.

(왼쪽부터)

김현미 박사(한국생명공학연구원 대사제어연구센터), khm7607@kribb.re.kr, 공동제1저자

김경훈 석사(서울대학교 수의과대학), kgh1876@snu.ac.kr, 공동제1저자

성제경 교수(서울대학교 수의과대학), snumouse@snu.ac.kr, 공동교신저자

오경진 교수(한국생명공학연구원/UST), kjoh80@kribb.re.kr, 공동교신저자

□ 연구 배경

최근 대사증후군의 증가와 함께 대사이상 관련 지방간염(MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)에 의한 간암 발생이 증가하고 있다. MASH는 HCC의 주요 위험 요인이지만, MASH에서 HCC로 진행되는 병태생리와 분자적 기전은 아직 충분히 규명되지 않았다. 또한 기존 MASH-HCC 동물 모델은 장기간의 유도 과정이나 강한 독성·섬유화 자극에 의존하는 경우가 많아, MASH의 대사적 특성과 질환의 단계적 진행을 충실히 반영하는 데 한계가 있다. 이에 본 연구에서는 MASH에서 HCC로의 단계적 진행을 재현할 수 있는 새로운 마우스 모델을 구축하고, 질환 진행을 조절하는 신규 인자를 발굴하고자 하였다.

□ 연구 요약

◌ 본 연구에서는 간 지질 축적에는 민감하면서 CCl₄ 유도 섬유화에는 상대적으로 낮은 감수성을 보이는 C57BL/6N 마우스의 특성을 활용하여, MASH의 대사성·염증성 특징을 충실히 구현하는 식이와 조절된 CCl₄ 투여를 병합한 새로운 MASH-HCC 모델을 구축하였다. 이 모델은 과도한 섬유화를 제한하면서 MASH의 대사적 특성과 병변 중증도를 반영하고, 비교적 짧은 기간 내 100% 종양 형성률과 높은 재현성을 확보하였다. 또한 대사성 스트레스와 염증에서 시작해 섬유화와 종양성 변화를 거쳐 HCC(간암)로 이어지는 병태 진행을 단계적으로 재현함으로써, MASH-to-HCC 전환의 분자기전 규명과 새로운 치료표적 발굴을 위한 전임상 연구 플랫폼을 확립하였다[그림 1].

그림 1. C57BL/6N 마우스에서 MASH 유발 식이 기반 재현성 높은 MASH-HCC 모델 구축

◌ 이 모델을 활용한 질환 단계별 전사체 분석을 통해 MASH에서 HCC로 진행되는 과정에서 TNFα-NF-κB 신호전달경로의 활성화와 Gadd45b 발현 증가를 확인했다. 나아가 인간 유래 bulk 및 single-cell transcriptomic data를 분석하여, MASH-to-HCC 진행에 따른 대식세포 구성 변화와 함께 Gadd45b 발현이 증가함을 확인함으로써 해당 염증 신호의 인간 질환에서의 연관성과 번역 가능성을 뒷받침하였다[그림 2].

그림 2. MASH-to-HCC 진행에서 TNFα–NF-κB 신호전달 활성화와 Gadd45b 발현 변화

◌ 분자기전 분석 결과, 지방산(FA)과 TNFα는 대식세포의 Gadd45b–NF-κB 신호를 활성화하고, 이를 통해 유도된 염증 신호가 다시 간세포의 Gadd45b–NF-κB 축을 자극함으로써, 대식세포-간세포 간 염증 신호를 증폭시키는 feed-forward inflammatory loop를 형성하는 것을 확인하였다[그림 3].

그림 3. MASH에서 대식세포 Gadd45b 증가에 의한 대식세포-간세포 간 염증 신호 증폭

◌ 이러한 세포 간 염증 신호 증폭은 섬유화와 종양 형성을 촉진하였으며, 특히 Gadd45b는 진행된 종양 단계보다 초기 종양 형성 단계에서 선택적으로 활성화되어 MASH-to-HCC 전환 과정의 종양 개시(tumor initiation)를 매개하는 핵심 매개인자로 작용하였다[그림 4].

그림4. 대식세포 Gadd45b 매개 염증 신호 증폭과 초기 종양 형성의 연계

◌ 구축한 MASH-HCC 전임상 모델에서 질환 단계별 Gadd45b 발현과 염증 반응의 변화를 분석한 결과, Gadd45b-TNFα-NF-κB 염증 신호축이 MASH-to-HCC 전환 과정과 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다. 나아가 OCA를 이용한 약리적 검증을 통해 해당 염증 신호축의 활성 억제와 간 조직의 병리학적 표현형 개선을 확인함으로써, 본 염증 신호축이 MASH-to-HCC 진행을 반영하는 분자적 지표이자 치료적 접근이 가능한 염증 경로임을 제시하였다[그림 5].

그림 5. MASH-to-HCC 질행 단계별 Gadd45b-TNFα-NF-κB axis 변화 및 약리학적 검증

◌ 본 연구는 새로운 MASH-HCC 모델 구축과 개별 치료 표적의 제시에 그치지 않고, MASH-to-HCC 전환 과정을 단계적으로 추적하고 질환 진행을 매개하는 분자기전을 발굴하며, 이를 조직학적·분자적·약리학적으로 검증할 수 있는 통합 전임상 discovery 플랫폼을 확립했다는 데 의의가 있다. 이러한 플랫폼은 향후 질환 중증도 평가, 바이오마커 및 신규 치료 표적 발굴, 대사·염증 기반 중재 전략의 전임상 유효성 검증에 활용될 수 있을 것으로 기대된다[그림 6].

그림 6. MASH-HCC 전주기 모델구축 및 Gadd45b-TNFα-NF-κB 축 기반 질환 진행 기전 모식도

논문제목, 페이지번호, 발행년도: A refined MASH-HCC model identifies macrophage Gadd45b as a key orchestrator of inflammation-driven neoplastic progression. Exp Mol Med. 58(9):3196-3213. 2026.

논문URL: https://www.nature.com/articles/s12276-026-01838-5