면역세포를 ‘억제’가 아닌 ‘재설정’하다
이중 표적 세포외소포체 기반 T세포 운명 리프로그래밍 치료 전략
□ 연구의 의의
기존 면역 억제 중심 치료를 넘어 면역세포의 기능적 운명(fate)을 정상 면역 항상성으로 전환하는 차세대 면역질환 치료 개념 확립
□ 저자 정보
(왼쪽) 오미경 연구교수(서울대학교 농업생명연구원), ipomk@snu.ac.kr, 제1저자
(가운데) 김병수 교수(서울대학교, 화학생물공학부), byungskim@snu.ac.kr, 공동교신저자
(오른쪽) 유경록 교수(서울대학교, 농생명공학부), cellyu@snu.ac.kr, 공동교신저자
□ 연구 요약
염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD)은 면역계 이상으로 인해 장 조직의 만성 염증과 손상이 반복되는 대표적인 난치성 질환이다. 현재 사용되는 생물학적 제제와 면역억제 치료는 염증 반응을 부분적으로 조절할 수 있으나, 장기 치료 과정에서 약물 내성 및 부작용 문제가 지속적으로 제기되고 있으며 면역 항상성을 근본적으로 회복시키는 데에는 한계가 있다.
IBD의 주요 병태생리는 염증성 Th1 및 Th17 세포의 과활성화와 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)의 기능 저하로 인한 면역 균형 붕괴로 설명된다. 그러나 상반된 기능을 갖는 T세포 집단을 동시에 조절하여 면역 항상성을 회복할 수 있는 치료 전략은 아직 제한적이다. 이에 본 연구에서는 병적 면역 반응을 단순히 억제하는 접근을 넘어 T세포 기능 자체를 재설정하는 면역 재프로그래밍 전략을 제시하였다.
연구팀은 인간 탯줄 유래 Wharton’s jelly 중간엽줄기세포에서 유래한 세포외소포체(extracellular vesicle, EV)를 기반으로 면역관문 신호와 세포 대사 조절 기능을 동시에 구현한 공학적 플랫폼을 구축하였다. EV 표면에는 면역관문 단백질 PD-L1을 발현시켜 활성화된 T세포의 PD-1 수용체와 결합하도록 하였으며, EV 내부에는 항염증 microRNA인 miR-27a-3p를 강화하여 탑재하였다.
그림 1. 이중 표적 세포외소포체 기반 T세포 면역 재프로그래밍 작용 기전 모식도
이중 표적화된 PD-L1/miR-27a-3p EV는 활성화된 CD4+ T세포에서 염증성 Th1 및 Th17 세포의 증식과 사이토카인 발현을 억제하는 동시에 Treg 세포의 확장을 유도하였다. 기전 분석 결과, PD-1 신호 활성화와 미토콘드리아 대사 조절 인자인 PHB1 억제가 상호 작용하여 T세포의 면역 및 대사 프로그램이 재편성됨이 확인되었다.
치료 효능은 인간 PBMC 기반 humanized IBD 마우스 모델에서 검증되었다. EV 투여군에서는 질병 활성 지수 감소, 대장 길이 회복 및 조직학적 염증 감소가 관찰되었으며, 장 조직 내 염증성 T세포 침윤이 감소하고 면역 균형 회복이 확인되었다. 또한 간 및 신장 독성 등 전신적 부작용은 관찰되지 않았다.
그림 2. PD-L1/miR-27a-3p 이중 표적 세포외소포체의 대장염 동물모델 치료 효과
전사체 분석에서도 면역 재프로그래밍 효과가 확인되었다. 환자 유래 CD4+ T세포의 bulk RNA sequencing 분석에서는 염증성 T세포 관련 전사 프로그램이 억제되었으며, 단일세포 RNA sequencing 분석에서는 FOXP3+ 조절 T세포 아형의 확장이 관찰되어 면역세포 구성의 재편성이 확인되었다.
그림 3. 세포외소포체 치료에 따른 T세포 면역 전사 프로그램 변화
또한 환자 유래 장 오가노이드(colonoid) 모델에서 EV 처리 후 장 상피 장벽 기능과 밀착연접 단백질 발현이 유지되어 off-target 독성이 관찰되지 않았다. 이는 본 EV 기반 치료 전략이 장 상피 조직을 손상시키지 않으면서 면역세포를 선택적으로 조절함을 시사한다.
본 연구는 면역관문 신호와 면역대사 조절을 하나의 EV 플랫폼에서 통합적으로 구현함으로써, 면역 반응 억제를 넘어 병적 면역 상태를 정상 면역 항상성으로 전환할 수 있는 새로운 면역치료 개념을 제시하였다.
논문제목, 페이지번호, 발행년도
Engineered extracellular vesicles reprogram T cells by targeting PD-1 and PHB1 signaling in inflammatory bowel disease. Signal Transduct Target Ther. 2025 Dec 25;10(1):418.
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