[우수논문 소개] HBV 바이러스가 어떻게 간암을 유도할까?
- 연구의 의의
B형 간염 바이러스 (Hepatitis B Virus, HBV) 감염은 간세포암종 (hepatocellular carcinoma, HCC) 발생의 주요 위험인자로 알려져 있습니다. 그러나 HBV가 간암 발생에 어떻게, 그리고 왜 기여하는지에 대해서는 아직 명확히 규명되지 않았으며, 이러한 의문을 바탕으로 본 연구를 수행하였습니다.
- 저자 정보
(왼쪽) Mei Huang 박사 (University of Science and Technology of China), ustchm@mail.ustc.edu.cn, 제1저자
(가운데) 박종호 교수 (부산대학교, 분자생물학과), jhp@pusan.ac.kr, 공동교신저자
(오른쪽) Shawn Demehri 교수 (Harvard
medical school and Mass general cancer center), sdemehri1@mgh.harvard.edu, 공동교신저자
B형 간염은 HBV 감염에 의해 유발되는 대표적인 간질환으로, 전 세계적으로 약 2억 명 이상의 만성 감염 환자가 존재하며 특히 아시아와 아프리카 지역에서 발병률이 매우 높습니다. 이미 효과적인 예방 백신이 보급되고 있음에도 불구하고, 과도한 음주 및 흡연과 같은 생활 습관 요인은 백신의 보호 효과를 감소시키고 환자의 간 손상 및 암 발생 위험을 높이는 것으로 보고되고 있습니다. 이러한 배경에서 본 연구는 하버드 의과대학 Demehri 연구실과의 공동연구를 통해, HBV가 어떠한 면역학적 경로를 통해 간암 발생에 기여하는지, 그리고 이 과정에서 면역반응의 조절 이상이 어떤 의미를 갖는지에 대한 의문을 규명하는 데서 출발하였습니다.
우선, HBV 자체만으로는 간 염증이나 암을 직접적으로 유도하지 않는다는 사실을 동물 모델을 통해 확인하였습니다. 그러나 HBV 감염 상태의 간이 발암물질에 노출될 경우, 간세포 손상과 염증이 증폭되면서 간암 발생이 뚜렷하게 증가한다는 점을 발견했습니다. 특히 담배 연기, 튀긴 음식, 가공육, 알코올 음료 등에 포함된 대표적 발암물질인 ‘디에틸니트로사민 (DEN)’을 투여했을 때, HBV 모델에서는 대조군에 비해 훨씬 심각한 간암 표현형이 관찰되었습니다. 분자 수준의 분석 결과, DEN은 염증 반응을 매개하는 핵심 사이토카인인 ‘인터루킨-33 (IL-33)’의 발현을 크게 증가시키는 것으로 확인되었습니다. IL-33은 alarmin 사이토카인으로 잘 알려져 있으며, 주로 상피 및 내피 세포에서 발현되어 조직 손상 시 면역 반응을 빠르게 활성화시키는 역할을 담당합니다. 최근에는 다양한 만성 염증성 질환과 종양 미세환경에서 IL-33의 과발현이 보고되고 있어 그 중요성이 점차 부각되고 있습니다.
본 연구에서는 증가된 IL-33가 면역억제 세포인 ‘조절 T세포 (Regulatory T cell, Tregs)’에 발현되는 ST2 수용체에 결합함으로써 Tregs의 면역억제 기능을 강화한다는 점을 규명하였습니다. 그 결과, IL-33/Tregs 축이 간암 내 면역억제성 미세환경을 조성하고, 항종양 면역반응을 억제하여 암 발생과 진행을 촉진하는 핵심 면역 기전임을 확인할 수 있었습니다. 이는 HBV 감염 환자가 환경 발암물질에 더 취약해지는 이유를 설명할 수 있는 중요한 면역학적 근거를 제공합니다.
또한, 저희가 이전에 수행한 연구 (Park et al, Nature Communs, 2024)에서 확인된 바와 같이, 스타틴 계열 약물 중 하나인 피타바스타틴이 IL-33의 발현을 억제할 수 있음을 밝혔습니다. 이를 기반으로 본 연구에서는 피타바스타틴을 활용하여 HBV 감염 모델에 치료를 적용하였고, 그 결과 IL-33 발현이 유의미하게 감소하면서 만성 간염과 간암 발생 위험이 현저히 줄어드는 것을 확인하였습니다. 이러한 결과는 기존의 항바이러스제인 엔테카비르와 병용 시 치료 효과를 더욱 향상시킬 수 있는 가능성을 시사합니다.
그림 1. 본 연구의 분자 기전 및 모델
이러한 기전 연구를 역학적 분석으로 확장하여 실제 환자 코호트를 평가한 결과도 흥미로웠습니다. HBV 관련 만성 간염 환자에서 건강한 대조군에 비해 혈중 IL-33 수치가 유의하게 높게 측정되었으며, 이는 본 연구에서 제시한 기전적 모델을 임상적으로 뒷받침하는 근거가 되었습니다. 더 나아가, 2억 명 이상의 방대한 환자 데이터를 기반으로 한 분석에서 스타틴 치료를 받은 환자군은 다른 종류의 지질저해제 치료를 받은 환자군에 비해 만성 간염의 악화 및 간암 발생 위험이 현저히 낮은 것으로 나타났습니다.
종합하면, 본 연구는 HBV 자체가 간암을 직접적으로 유발하지 않음에도 불구하고, 발암물질에 의해 촉발되는 염증 반응을 증폭시킴으로써 간암 발생 위험을 높이는 면역학적 경로를 규명하였습니다. 특히 IL-33/Tregs 축이 간암의 면역억제성 미세환경 조성에 핵심적으로 작용한다는 사실을 밝힘으로써, HBV 관련 간염 및 간암 환자에서 새로운 치료 전략의 표적이 될 수 있음을 제시하였습니다. 나아가, 피타바스타틴과 같은 약물의 활용은 기존 HBV 치료제와 병행하여 환자의 예후를 개선할 수 있는 잠재적 치료 후보로 제안될 수 있으며, 이는 HBV 관련 간질환의 예방 및 치료에 있어 중요한 임상적 가치를 갖습니다.
논문제목, 페이지번호, 발행년도:
Hepatitis B virus promotes liver cancer by modulating the immune response to environmental carcinogens. Nat. Commun. 2025 Jun 27;16(1):5360.
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