[과학이슈] 장 상피의 생리학적 역분화 현상과 재생의학적 활용

소속: 부산대학교 치과대학 구강생화학교실

이름: 김형식 교수 (hskimcell@pusan.ac.kr)

1. 장 상피의 우수한 재생 능력

포유류 장은 생체 내에서 가장 역동적인 조직 중 하나로, 하루에도 수십억 개의 세포가 교체되는 놀라운 재생 시스템을 갖추고 있다. 장은 소화와 영양분 및 수분 흡수라는 기본 기능을 수행할 뿐만 아니라, 세균이나 독성 물질 등 외부 스트레스로부터 신체를 방어하는 중요한 역할을 담당하고 있다. 이러한 기능을 수행하려면 지속적인 세포 교체 (turnover)와 정밀한 항상성 유지가 필요하며, 이러한 기능은 장 상피 내 Lgr5를 발현하는 장 줄기세포 (intestinal stem cell, ISC)에 의해 유지된다¹⁾. ISC는 장 상피의 crypt 기저부에 위치하며 crypt base columnar cells (CBCs)로 명명되기도 한다. 이 세포는 빠른 주기로 분열해 transit-amplifying (TA) progenitor cells이라는 전구세포를 형성한 뒤, 다시 여러 종류의 기능적으로 특화된 세포로 분화한다²⁾. 장 상피 세포는 흡수세포 (enterocyte)뿐 아니라, 점액을 분비하는 goblet cell, 항균성 단백질을 생산하는 동시에 줄기세포를 보조하는 역할을 하는 paneth cell, 호르몬을 분비하는 enteroendocrine cell 등으로 세분화되어 있다. Lgr5⁺ ISCs는 끊임없이 증식하고 분화세포를 만들어 장 상피의 항상성과 재생을 유지한다.

그러나 이 강력한 줄기세포 매개의 재생 시스템에도 약점이 존재한다. 방사선 치료, 화학요법, 특정 감염 등은 Lgr5⁺ ISCs를 특이적으로 손상시키며 이러한 상황에서는 장 재생 능력이 소실될 수 있다^3),4). 하지만 놀랍게도, CBC가 모두 손상되더라도 장 상피는 여전히 재생할 수 있는데, 그것은 장 상피 세포가 지닌 세포 가소성 (cellular plasticity) 덕분이다. 세포 가소성이란 세포가 본래의 운명을 벗어나 다른 유형의 세포로 전환될 수 있는 능력을 의미한다. 여기에는 이미 분화된 세포가 다시 줄기세포 성격을 회복하는 역분화 (dedifferentiation) 개념이 포함된다. 많은 연구에서 paneth cell, enterocyte 등 이미 분화된 상피 세포가 손상상황에서 역분화를 통해 줄기세포를 대체하고 재생에 직접적으로 기여한다는 사실이 보고되고 있다^5),6).

2. 부분적 역분화를 통한 장 상피의 재생

최근 연구에 따르면, 장 손상 상황에서 일부 세포가 부분적 역분화를 통해 줄기세포로 전환된다는 사실이 밝혀졌다. 이 전환 과정에서 특히 주목할 점은, 세포가 태아기 (fetal-like) 유전자 프로그램을 다시 활성화시켜 성체 장에서 거의 사라진 발달과정의 특성을 획득한다는 것이다. fetal-like reversion 또는 fetal reprogramming으로 명명된 이러한 현상은 기존의 줄기세포가 손상되어 사라진 상황에서도 장이 스스로 ‘재생 모드’로 전환할 수 있게 만드는 핵심 장치로 생각된다.

장 재생 연구에서 fetal-like reversion 개념은 장내 기생충 Heligmosomoides polygyrus 감염 모델에서 제안되었다^7),8). 이 모델에서는 감염 후 줄기세포가 사라졌음에도 불구하고, crypt 내 세포들이 과증식하며 자가 재생 능력을 나타냈다. 이와 동시에 다수의 태아기 유전자 (Sca-1, Clu, Anxa1, Il1rn, Msln 등)가 발현되며 태아기 장 상피와 유사한 전사 프로그램이 재가동되는 현상이 관찰되었다. 이후 방사선으로 손상된 장 상피 조직을 단일세포 전사체 수준에서 분석한 연구는 이러한 개념을 더욱 구체화했다⁹⁾. 정상 대비 손상 조직에서는 Lgr5⁺ CBC가 소실되고 성숙 세포들이 미분화 상태로 전환되는 현상이 확인되었으며, 이 과정에서 태아기 유전자를 발현하는 독립적인 새로운 세포 집단이 등장하였다. 저자들은 이 세포 집단을 재건줄기세포 (Revival stem cell, RSC)라 명명했고, 이후 lineage tracing 연구를 통해 Clu⁺ 세포가 손상 부위에서 새로운 줄기세포와 다양한 분화 세포를 만들어내고 상피 구조를 복원한다는 것을 증명하였다.

3. 역분화 세포의 생성 기전

손상 시 역분화를 통한 줄기세포 생성에는 Hippo-YAP 신호경로가 핵심적 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 손상된 장 상피에서는 YAP 신호가 핵으로 전위되어 활성화되며, 이 과정에서 YAP target 유전자와 태아기 유전자가 발현된다. 또한 역분화 줄기세포의 출현은 주변 niche 신호에 크게 의존한다. 예를 들어, pericryptal fibroblast에서 분비되는 Prostaglandin E₂ (PGE₂)는 Ptger4–YAP 경로를 통해 Sca-1⁺ 줄기세포의 등장을 유도한다. 실제 오가노이드 실험에서도 PGE₂ 처리 시 성체 장 오가노이드가 태아형에 가까운 구형 (spheroid-like) 구조로 전환되었고, 이 과정에서 Clu와 Sca-1 발현이 뚜렷하게 증가했다¹⁰⁾. 더불어, 손상 부위에서 대식세포가 분비하는 TGFβ1은 장 상피세포를 줄기세포로 직접 역분화시킬 수 있음이 보고되었다¹¹⁾. 이 과정에서 TGFβ1은 Sox9 전사인자 motif의 chromatin 접근성을 높여 YAP 신호 활성화를 매개하는 것으로 보고되었다. 뿐만 아니라, 장 손상 모델에서는 세포 외 기질 재구성과 함께 기계역학적 신호 전달 (FAK/Src–YAP/TAZ)이 활성화되며 역분화 줄기세포 생성을 촉진하는 것으로 보고되었다. 이는 niche factor 뿐 아니라 손상 환경의 물리적 특성 자체가 재생 프로그램을 유도하는 인자가 될 수 있음을 시사한다.

손상 회복 이후 재생 프로그램의 종료 메커니즘은 부분적으로 규명되었다. 최근 보고에 따르면, PHF16은 HBO1 복합체를 통해 RAR/RXR 경로를 활성화하여 분화를 유도하고, CDC73을 매개로 YAP/TAZ 활성을 억제하여 과도한 재생 신호가 지속되는 것을 막는다¹²⁾. 이 과정은 장 상피가 정상적인 항상성 상태로 돌아가는 데 필수적이다. 또한 Wnt 및 Notch 신호의 회복 역시 재생 완료에 필요한 요소로 제시되고 있다^13),14). 그러나 이러한 신호들이 조율되어 전체적인 항상성 복귀로 이어지는 기전은 여전히 많은 연구를 통한 규명이 필요한 상황이다.

4. 역분화 줄기세포 제어 기반 장 재생 전략

화학요법이나 방사선 치료로 인한 장 손상은 기존 줄기세포 의존적 재생만으로는 충분히 회복되지 않기 때문에, 이를 극복하기 위해 최근에는 역분화 줄기세포 유도와 같은 대체 재생 경로를 활용한 치료 전략이 모색되고 있다. 예를 들어, CDK4/6 억제제 Palbociclib은 Lgr5⁺ 줄기세포의 세포주기 진행을 일시적으로 억제하여 5-FU에 의한 독성을 완화하고, 휴지기에 들어가 있는 줄기세포를 활성화시켜 손상된 상피의 회복을 촉진하는 것으로 보고되었다¹⁵⁾. 또 다른 전략으로, VPA와 EPZ6438은 H3K27me3 억제를 통해 YAP target gene을 활성화시키며, 이 두가지 인자의 처치는 장 오가노이드 내 역분화 줄기세포를 유도하며 조직 재생 효과를 나타낼 수 있음이 보고되었다¹⁶⁾. 이러한 결과는 타겟 제어에 기반한 역분화 줄기세포 유도를 통해 손상 장 상피의 재생능을 인위적으로 강화할 수 있음을 보여주며, 새로운 치료 전략으로 발전할 잠재력을 시사한다. 나아가, RSC를 풍부화한 오가노이드를 실제 이식에 적용한 연구도 보고되었는데, TGFβ1 전처리 오가노이드는 DSS 유도 대장염 모델에서 이식 후 우수한 생착 효율과 회복 효과를 보였다¹¹⁾.

5. 향후 연구 전망과 고려사항

최근 연구들은 장 상피에서 보고된 부분적 역분화 현상이 장에 국한되지 않고 간, 심장, 폐, 피부, 신장 등 다양한 장기에서 손상 회복 과정의 공통적인 기전으로 나타난다는 사실을 보여주고 있다. 예를 들어, 간에서는 acetaminophen 독성이나 간 절제 (hepatectomy) 이후 hepatocyte가 태아기 전사인자를 다시 발현하며 전구세포 상태로 전환되는 것이 확인되었고¹⁷⁾, 심장에서도 활성화된 YAP이 심근세포의 역분화를 유도하여 태아형 상태로 되돌려 재생 능력을 부여하는 것으로 보고되었다¹⁸⁾. 이러한 결과는 태아기 상태로의 전환이 종 (species)과 장기 (organ)를 넘어 보편적인 재생 기전으로 활용되고 있을 가능성을 보여주며, 장 재생 연구가 다른 조직 재생 연구와도 연결될 수 있음을 암시한다.

그러나 이러한 주목할 만한 재생 전략은 잠재적으로 치료 응용에서 큰 가능성을 지니는 동시에, 그 이면에는 주의해야 할 점도 존재한다. YAP 경로의 과도한 활성화는 대표적인 발암 기전 중 하나로 알려져 있으며^4),19), 암 발생 관련 유전자 변이와 동반되었을 때 역분화 줄기세포는 암 악성화에 기여할 수 있다. 따라서 치료적으로 역분화 줄기세포 전환을 인위적으로 유도하는 전략은 필연적으로 재생과 암 발생 사이의 균형을 제어하는 기술과 함께 개발되어야 한다. 따라서, 향후 YAP을 비롯한 핵심 조절 경로의 상위 조절기전 연구를 통해, 손상 회복 이후 재생 프로그램이 적절히 종료되고 항상성 유지 상태로 돌아가도록 하는 기전을 규명하는 것이 필요하다. 이는 암 발생 위험을 최소화하면서 안전하게 재생을 유도하는 혁신적 치료 기술 개발로 이어질 수 있을 것으로 기대된다.

참고문헌

1. Barker N, van Es JH, Kuipers J, et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature 2007;449:1003-1007.

2. Gehart H, Clevers H. Tales from the crypt: new insights into intestinal stem cells. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:19-34.

3. Yan KS, Chia LA, Li X, et al. The intestinal stem cell markers Bmi1 and Lgr5 identify two functionally distinct populations. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:466-471.

4. Gregorieff A, Liu Y, Inanlou MR, et al. Yap-dependent reprogramming of Lgr5(＋) stem cells drives intestinal regeneration and cancer. Nature 2015;526:715-718.

5. Bhattacharya S, Tie G, Singh PNP, et al. Intestinal secretory differentiation reflects niche-driven phenotypic and epigenetic plasticity of a common signal-responsive terminal cell. Cell Stem Cell 2025;32(6):952-969.

6. Roth S, Franken P, Sacchetti A, et al. Paneth cells in intestinal homeostasis and tissue injury. PLoS One 2012;7:e38965.

7. Nusse YM, Savage AK, Marangoni P, et al. Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche. Nature 2018;559:109-113.

8. Karo-Atar D, Ouladan S, Javkar T, et al. Helminth-induced reprogramming of the stem cell compartment inhibits type 2 immunity. J Exp Med 2022;219:e20212311.

9. Ayyaz A, Kumar S, Sangiorgi B, et al. Single-cell transcriptomes of the regenerating intestine reveal a revival stem cell. Nature 2019;569:121-125.

10. Yui S, Azzolin L, Maimets M, et al. YAP/TAZ-dependent reprogramming of colonic epithelium links ECM remodeling to tissue regeneration. Cell Stem Cell 2018;22:35-49.e7.

11. Chen L, Qiu X, Dupre A, et al. TGFB1 induces fetal reprogramming and enhances intestinal regeneration. Cell Stem Cell 2023;30:1520-1537.e8.

12. Ahn JY, Kim S, Rok Kim C, et al. Dual function of PHF16 in reinstating homeostasis of murine intestinal epithelium after crypt regeneration. Dev Cell 2024 Dec 2;59(23):3089-3105.e7

13. Murata K, Jadhav U, Madha S, et al. Ascl2-Dependent Cell Dedifferentiation Drives Regeneration of Ablated Intestinal Stem Cells 2020;26(3):377-390.e6.

14. Meyer AR, Brown ME, McGrath PS, et al. Injury-Induced Cellular Plasticity Drives Intestinal Regeneration. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;13(3):843-856.

15. Xiang J, Wang H, Tao Q, et al. CDK4/6 inhibitor modulating active and quiescent intestinal stem cells for prevention of chemotherapy-induced diarrhea. J Pathol 2023;260:235-247.

16. Qu M, Xiong L, Lyu Y, et al. Establishment of intestinal organoid cultures modeling injury-associated epithelial regeneration. Cell Res 2021;31:259-271.

17. Chen T, Oh S, Gregory S, et al. Single-cell omics analysis reveals functional diversification of hepatocytes during liver regeneration. JCI insight 2020;;5(22):e141024.

18. Monroe TO, Hill MC, Morikawa Y, et al. YAP partially reprograms chromatin accessibility to directly induce adult cardiogenesis in vivo. Dev Cell 2019;48(6):765-779.e7.

19. Roulis M, Kaklamanos A, Schernthanner M, et al. Paracrine orchestration of intestinal tumorigenesis by a mesenchymal niche. Nature 2020;580(7804):524-529.