가시쥐 소개

 

카이스트 생명과학과

양한슬 (hyang@kaist.ac.kr)

 

소개
2018년 개봉한 드웨인 존슨 주연의 영화 ‘램페이지’에서는 영리하고 순한 알비노 고릴라 ‘조지’가 크리스퍼 유전자 가위 기술을 활용한 유전자 조작을 통해 괴수로 변한 장면이 나옵니다. 대왕고래의 큰 몸집을 가질 수 있는 성장 능력, 치타의 빠른 달리기 능력, 박쥐의 초음파 커뮤니케이션 능력들을 부여 받아 괴수로 변한 ‘조지’는 다른 괴수들과 함께 도시를 파괴하는 장면에서 군대의 강력한 공격에도 빠른 상처 치유를 보여줍니다. 뛰어난 재생 능력을 위해 부여 받은 DNA는 아프리카 가시쥐의 유전자였고, 이 괴수는 심각한 상처를 빠르게 회복하는 모습을 보여줍니다.¹⁾ 영화 속 설정이지만, 실제 아프리카 가시쥐 역시 놀라운 재생 능력으로 재생의학 분야에서 주목받고 있습니다.²⁾ (그림 1)
인간을 포함한 대부분의 포유류는 상처 치유 과정에서 흉터가 형성되며 완전한 재생이 어렵지만, 아프리카 가시쥐는 피부 뿐만 아니라 근육, 심장, 척수, 신장 등 다양한 조직을 흉터 없이 복원할 수 있는 'Epimorphic regeneration' 능력을 보유하고 있습니다. 이러한 복합 조직의 재형성은 도롱뇽의 사지 재생과 유사한 수준이며, 포유류에서는 매우 이례적인 현상입니다.^2),3)
본고에서는 아프리카 가시쥐의 독특한 생물학적 특성과 조직 별 재생 메커니즘을 살펴보고, 이를 기반으로 재생의학 분야에서의 활용 가능성을 논의하고자 합니다.

 

[그림 1. 재생의학의 새로운 패러다임 – 영화 ‘램페이지’에서도 주목한 아프리카 가시쥐의 조직재생]

피부 및 부속기관 재생 모델: 피부 구조의 완전한 복원
아프리카 가시쥐는 포식자의 공격에서 벗어나기 위한 독특한 생존 전략으로 ‘제몸자르기 (autotomy)’를 활용합니다. 이는 도마뱀의 꼬리 자르기와 유사한 방식으로, 위협을 받았을 때 자신의 피부 일부를 탈락시키는 능력을 의미합니다. 제몸자르기 전략을 구사하는 동물들은 잃어버린 조직으로 인한 생존 불이익을 보상하기 위해 뛰어난 조직 재생 능력을 함께 발전시킨 예가 많습니다. 도마뱀의 꼬리, 거미의 다리, 꽃게의 집게발 등이 좋은 예입니다. 아프리카 가시쥐의 피부도 낮은 인장 강도를 가지고 있어 쉽게 손상되지만 깊은 상처가 나더라도 흉터 없이 빠르게 재생됩니다.^2),3)
일반 생쥐에서 제한된 조건에서 드물게 관찰되는 wound-induced hair follicle neogenesis (WIHN)와 달리 아프리카 가시쥐는 단순한 피부 복원을 넘어 모낭, 피지샘, 림프관, 연골, 신경 등 피부 부속기관까지 포함한 완전한 재생을 수행할 수 있습니다.^4),5) 이러한 특성은 포유류에서는 극히 드문 복합 조직 재생 모델을 제공하며, 재생의학 분야에서 흉터 없는 피부 조직 치료 전략에 중요한 기여를 할 것으로 기대됩니다.
아프리카 가시쥐의 완전한 피부 재생의 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 최근 몇몇의 연구에 따르면 세포내 신호체계 중 하나인 ERK signaling이 아프리카 가시쥐에서 일반 생쥐보다 높고 오래 지속되어 완전한 조직 재생을 촉진한다고 알려져 있고,⁶⁾ tissue-resident 대식세포에서 발현되는 Lactotransferrin과 Vegfc가 조직 재생에 중요하다고 알려져 있습니다.⁷⁾ 하지만 위 연구들은 ear punch 모델에 집중되어 있고, 특히 피부 줄기세포의 완전한 조직 재생을 위한 조직 특이적 줄기세포의 fate choice 기전에 대한 연구가 아직 부족합니다.
‘램페이지’ 영화와 같이 아프리카 가시쥐의 완전한 피부 재생의 기전을 이해하고 핵심 인자들을 발굴하여 인간의 피부 재생 과정을 향상시킬 수 있는 기술 개발이 기대됩니다. 이를 통해 화상 등에 의한 흉터 치료, 남성형 또는 스트레스성 탈모 치료에 새로운 패러다임을 제공할 수 있을 것입니다.

 

[그림 2. 일반 생쥐와 아프리카 가시쥐의 상처 치유 후 피부 및 부속기관 재생 양상 비교]

근육 재생 모델: 구조와 기능의 완전 복원
아프리카 가시쥐는 근육 손상 후 전체 근육 조직을 신속하고 효과적으로 복원할 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 특히, 하지의 주요 근육인 전경골근이 손상된 후 Dystrophin과 성장 인자들의 발현이 증가하여 근육 구조가 빠르게 회복됩니다. 이 과정에서 M2 대식세포의 활성화가 염증 반응을 억제하고 섬유화를 최소화하여 근육 재생을 촉진합니다. 또한, NF-κB 신호 경로의 감소와 콜라겐 VI의 증가가 조직 탄성을 조절하여 세포 이동과 증식을 활성화하며, 손상된 근육이 원래 상태로 복구되는 속도를 가속화합니다.⁸⁾ 이러한 특성은 근육 손상 후의 복원 과정을 이해하는 데 중요한 단서를 제공하며, 근이영양증과 같은 퇴행성 근육 질환 치료의 새로운 전략을 제시할 수 있습니다.

 

심장 재생 모델: 심근경색 치료의 돌파구
아프리카 가시쥐의 뛰어난 심장 재생 능력은 신속한 혈관 재형성과 강력한 항섬유화 반응을 통해 구현됩니다. 손상된 심근에서 VEGF 등의 성장 인자가 증가하여 혈관 신생이 촉진되고, 새로운 혈관들이 손상 부위에 산소와 영양분을 원활하게 공급합니다. 동시에 TGF-β1 경로 억제와 MMPs의 활성화를 통해 섬유화세포 증식과 콜라겐 축적을 억제하여 섬유화를 최소화하고 심장의 구조적 및 기능적 무결성을 유지합니다.⁹⁾ 이러한 특성으로 아프리카 가시쥐는 심근경색 후 신속한 심장 기능 복원을 가능하게 하는 핵심 재생 모델로 주목받고 있습니다.

 

신경 재생 모델: 척수 손상과 신경 퇴행성 질환 극복의 실마리
아프리카 가시쥐는 척수 절단 후에도 신경 기능을 회복할 수 있는 독보적인 재생 능력을 지니고 있으며, 이는 일반적인 성체 포유류에서는 거의 관찰되지 않는 현상입니다. 손상 부위에서는 흉터 없이 재생 조직이 형성되어 척수의 구조적 연속성이 유지되며, 축삭 재생과 시냅스 형성을 통해 신경 신호 전달이 복구됩니다. 이러한 재생 과정에는 아프리카 가시쥐만의 glycosylation 조절이 중요한 역할을 합니다. 척수 손상 후 재생을 촉진하는 특정 proteoglycan을 발현하여 ECM을 재구성하고, 신경 재생에 최적화된 환경을 조성한다고 알려져 있습니다. 특히, b3gnt7 효소의 활성화는 축삭 성장을 촉진하는 핵심 인자로 작용하여 흉터 없이 손상 부위를 복구하는 데 기여합니다.¹⁰⁾ 이러한 특성으로 아프리카 가시쥐는 척수 손상 및 신경 퇴행성 질환 연구의 중요한 모델로 자리매김하고 있습니다.

 

신장 재생 모델: 사구체 재생을 통한 기능 회복
아프리카 가시쥐는 신장 손상 후 사구체와 신장 세관 비섬유성 재생을 통해 빠르게 기능을 회복합니다. 손상 이후 세포 사멸이 억제되며 상피세포-간엽전환(Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)을 최소화하는 경로가 활성화되어 섬유화가 방지됩니다. 동시에, 성장 인자 및 사이토카인의 조절을 통해 세포 증식과 재생을 촉진합니다.¹¹⁾ 특히, 사구체 재생은 신장 기능 복원의 핵심 과정이며, 섬유화 없이 신장을 복구할 수 있는 가시쥐의 능력은 신장 질환 연구 및 치료 전략 개발에 중요한 모델로 평가됩니다.

[그림 3. 아프리카 가시쥐의 뛰어난 조직별 재생 능력]

 

맺음말 및 향후 전망
인간을 비롯한 포유류의 재생 능력은 한계가 명확합니다. 상처 치유 과정에서 흉터 형성을 동반하고 복합 조직의 완전한 재생이 불가능합니다. 현재까지 재생 연구에 활용된 대표적 모델인 도롱뇽과 제브라피시는 뛰어난 재생 능력을 보유하고 있지만 인간과의 진화적 거리, 체온 조절 방식, 면역 체계의 차이 등 여러 생리학적 차이로 인해 직접적인 임상 적용에는 한계가 있습니다.
반면 아프리카 가시쥐는 포유류이면서도 피부, 신경계, 골격근, 심혈관계, 신장 등 다양한 조직의 재생이 가능하다는 점에서 인간 질환 모델링과 치료 기술 개발에 이상적인 연구 모델입니다. 다만 아프리카 가시쥐를 활용한 연구들이 아직 많지 않아서 연구 결과들이 여러 실험실에서 교차 검증되지 않았고, 제시된 기전 연구들의 깊이가 제한적입니다. 이는 아프리카 가시쥐가 모델 동물로서 몇몇의 단점들을 가지고 있기 때문입니다. 첫째, 임신 기간이 40일로 길고 산자수가 1~3마리로 제한되는 점, 둘째, 아프리카 가시쥐 연구에 활용할 수 있는 항체가 제한되는 점, 셋째, 유전자 변형 가시쥐 제작이 어려운 점들이 있습니다.¹²⁾ 하지만 최근 CRISPR/Cas9을 활용하여 유전자 변형 동물 제작을 훨씬 수월하게 할 수 있으며, spermatogonia 세포 또는 i-GONAD 방법을 활용한 유전자 변형 동물 생산이 가능하기 때문에 근시일 안에 유전자 변형 아프리카 가시쥐가 만들어질 것으로 기대됩니다.^13),14) 더불어 2024년 노벨화학상을 수상한 Alphafold와 단백질 디자인 기법을 활용하여 항체를 대신 할 수 있는 인공단백질을 제작하면 아프리카 가시쥐 특이적 항체 대용 단백질 제작이 가능해질 수 있습니다.
앞으로 분자생물학과 단백질 공학 분야의 발전과 함께 이전에는 쉽게 활용할 수 없었던 아프리카 가시쥐와 같은 비모델 동물들을 연구에 적극 활용할 수 있을 것으로 기대됩니다. 따라서 미래에는 동물을 활용한 연구가 일반 생쥐 (Mus musculus)에 제한되지 않고 고유한 표현형을 가진 동물들로 확대되어 자연에서 진화의 산물로 개발된 다양한 특징들을 이해하고 인간 질병 치료와 건강 증진에 이용할 수 있는 새로운 연구 패러다임이 도래할 것으로 생각됩니다. 그 첫 선두주자로 흉터 없이 조직을 복원하는 아프리카 가시쥐의 능력을 연구하고 인간 질환 모델에 적용하면, 기존 치료법으로 해결이 어려운 퇴행성 질환과 조직 손상 치료의 새로운 전략을 마련할 수 있을 것으로 기대됩니다.

 

Reference

1. Warner Bros. Pictures. (2018). Rampage [Film]. Warner Bros. Entertainment Inc.

2. Gaire, Janak, et al. "Spiny mouse (Acomys): an emerging research organism for regenerative medicine with applications beyond the skin." NPJ Regenerative Medicine 6.1 (2021): 1.

3. Maden, Malcolm, and Justin A. Varholick. "Model systems for regeneration: the spiny mouse, Acomys cahirinus." Development 147.4 (2020): dev167718.

4. Ito, Mayumi, et al. "Wnt-dependent de novo hair follicle regeneration in adult mouse skin after wounding." Nature 447.7142 (2007): 316-320.

5. Seifert, Ashley W., et al. "Skin shedding and tissue regeneration in African spiny mice (Acomys)." Nature 489.7417 (2012): 561-565.

6. Tomasso, A, et al. “An ERK-dependent molecular switch antagonizes fibrosis and promotes regeneration in spiny mice (Acomys).” Science Advances 9, no. 17 (2023): eadf2331.

7. Simkin, J., et al. “Tissue resident macrophages specifically express Lactotransferrin and Vegfc during complex tissue regeneration in spiny mice.” Developmental Cell 4 (2023): 496 – 516.

8. Maden, Malcolm, et al. "Perfect chronic skeletal muscle regeneration in adult spiny mice, Acomys cahirinus." Scientific reports 8.1 (2018): 8920.

9. Peng, Hsuan, et al. "Adult spiny mice (Acomys) exhibit endogenous cardiac recovery in response to myocardial infarction." NPJ Regenerative Medicine 6.1 (2021): 74.

10. Nogueira-Rodrigues, Joana, et al. "Rewired glycosylation activity promotes scarless regeneration and functional recovery in spiny mice after complete spinal cord transection." Developmental cell 57.4 (2022): 440-450.

11. Okamura, Daryl M., et al. "Spiny mice activate unique transcriptional programs after severe kidney injury regenerating organ function without fibrosis." Iscience 24.11 (2021).

12. Allen, Robyn S., and Ashley W. Seifert. "Spiny mice (Acomys) have evolved cellular features to support regenerative healing." Annals of the New York Academy of Sciences (2025).

13. Michaelis, Marten, Alexander Sobczak, and Joachim M. Weitzel. "In vivo microinjection and electroporation of mouse testis." Journal of visualized experiments: JoVE 90 (2014): 51802.

14. Ohtsuka, Masato, et al. "i-GONAD: a robust method for in situ germline genome engineering using CRISPR nucleases." Genome biology 19 (2018): 1-15.