[과학이슈] 세포 기능과 질병에서의 생체분자 응집체 형성의 중요성과 역할

소속: 서울시립대학교 생명과학과

이름: 김완태 (wantaekim@uos.ac.kr)

이러한 개념의 기초는 1898년 Edmund Beecher Wilson이 세포질 내 액체 상태의 미세한 방울들이 특정 화학적 성분에 의해 유화된 상태로 존재한다는 이론을 제안한 데서 비롯되었다. 당시에는 이러한 현상의 생리적 의미나 기작에 대한 실험적 증거가 미비하여 연구가 제한되었으나, 2009년 Hyman 연구팀이 Caenorhabditis elegans 배아 내에서 P granules가 액체적 성질을 지닌 LLPS에 의해 형성됨을 밝혀내면서 상분리 개념에 획기적인 전환점이 찾아왔다. 이들은 응집체가 융합, 분열, 드리핑 등의 유체역학적 특성을 보이며, FRAP (Fluorescence Recovery After Photobleaching) 실험에서 빠른 형광 회복을 통해 높은 분자 이동성을 확인함으로써, 이러한 응집체가 기존의 단단한 고체 응집체와는 구별되는 액체 상태임을 입증하였다. 이후 양서류 난모세포 내 인 (nucleolus)에서도 유사한 액체 상태의 상분리 현상이 관찰되며, LLPS가 생체 내에서 막이 없는 소기관 형성의 기본 원리임이 확립되었다. Hyman 연구팀은 다양한 막 없는 소기관의 형성과 기능에 있어 LLPS가 핵심적인 역할을 수행하며, 이 과정이 세포 내 환경 변화에 민감하게 반응해 신속하게 조절될 수 있음을 보여주었다. 아울러 정제된 단백질을 이용한 in vitro 재구성 시스템의 발전은 LLPS 연구에 있어 실험적 재현성과 정량성을 크게 향상시켰으며, 특정 단백질이나 핵산 서열, 농도, 이온 농도, 온도 등의 환경 요인이 응집체 형성에 미치는 영향을 체계적으로 분석하는 근거를 마련하였다.

특히 FRAP 기법은 형광 표지된 단백질의 이동성과 교환 속도를 정밀하게 분석하는 대표적 실험법으로 자리 잡았다. FRAP를 통해 표백된 영역의 형광 회복 속도는 응집체 내 분자의 유동성 및 재교환 속도를 반영하며, 이를 통해 응집체가 액체 상태인지 아니면 젤 상태 또는 고체 상태에 가까운지를 구분할 수 있다. 젤 상태나 고체 상태에 가까운 응집체는 분자 이동성이 현저히 떨어져 회복 속도가 느리거나 제한적이지만, 액체 상태 응집체는 빠른 회복과 높은 분자 확산성을 나타낸다(그림 1A). 더 나아가, optoDroplet 기술은 빛에 반응하는 CRY2 도메인을 활용하여 세포 내에서 상분리 유도 및 조절을 가능하게 함으로써, 시간적 및 공간적 제어가 가능한 응집체 연구에 혁신적 도구를 제공한다. 예를 들어, FUS 단백질의 IDR (intrinsically disordered region)을 CRY2와 융합하여 청색광 조사 시 가역적인 응집체 형성을 유도함으로써 응집체의 동적 거동 및 기능을 실시간으로 관찰할 수 있다(그림 1B). 이와 같은 방법들은 응집체 형성에 필요한 최소 도메인 파악, 응집체 내 분자 상호작용 분석, 응집체 기능과 물리적 상태 간 상관관계 연구에 큰 도움을 주고 있다.

또한, LLPS 현상을 이해하는 데 있어 상도표 (phase diagram)는 중요한 개념적 틀을 제공한다. 상도표는 단백질 농도, 온도, pH, 염농도 등 다양한 환경 인자들이 변화함에 따라 단백질이 단일 상, 핵 형성, 스피노달 분해 (spinodal decomposition) 등의 서로 다른 상 거동을 보이는 조건 범위를 시각적으로 표현한다. 이를 통해 응집체가 형성되는 임계 농도와 환경 조건을 파악할 수 있으며, 응집체의 안정성과 동역학적 변화를 예측하는 데 필수적인 도구로 활용된다(그림 1C). LLPS를 통해 형성된 생체분자 응집체는 유전자 발현 조절에서부터 세포 신호전달, DNA 손상 복구, 스트레스 반응, 단백질 분해 조절에 이르기까지 광범위한 생명 현상에 관여한다. 예를 들어, MED1, OCT4, RNA polymerase II 등 전사 조절 인자들은 응집체 내에서 농축되어 전사 기계의 효율적 조립과 활성화를 돕는다. 또한, 히스톤 단백질과 크로마틴 관련 인자들은 LLPS를 통해 염색질 구조를 조절하고, DNA 손상 시 관련 단백질들이 응집체를 형성하거나 해리됨으로써 복구 과정을 세밀하게 조율한다. 신호 전달 과정에서도, 특정 신호전달 인자들이 응집체 내에 국소 집적되어 신호 증폭과 선택적 반응 조절을 가능하게 하며, 세포 내 신호 전달의 공간적 및 시간적 특이성을 부여한다.

그러나 생체분자 응집체 형성과 그 조절 기전에 이상이 생길 경우, 다양한 질환의 발병 기전으로 연결될 수 있음이 밝혀졌다. 암에서는 응집체 내 특정 단백질의 비정상적 농축 및 상분리로 인해 세포 증식과 전이를 촉진하는 신호 경로가 과활성화되며, 신경퇴행성 질환에서는 상분리 응집체가 비가역적인 고체 응집체로 전환되어 세포 기능을 방해한다. 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병 등에서는 응집체 내 단백질들의 비정상적 응집 및 침착이 신경세포 사멸과 밀접히 연관된다. 따라서, 생체분자 응집체의 형성과 해체, 그리고 이들을 조절하는 분자적 신호 체계에 대한 심층적 이해는 질병 병태생리 규명뿐 아니라 혁신적인 치료법 개발에 있어 매우 중요한 과제로 대두되고 있다.

이와 같이 생체분자 응집체 연구는 세포 내 비막성 구획 형성의 물리화학적 원리에서부터 응집체가 관여하는 생리·병리 현상까지 포괄하는 통합적 관점에서 진행되고 있으며, 미래 생명과학 및 의학 분야의 핵심 연구 영역으로 급부상하고 있다. 앞으로는 응집체의 고유 특성을 활용한 신약 개발, 질병 진단 기술 개발, 맞춤형 치료 전략 수립 등이 활발히 이루어질 전망이며, 이에 필요한 분자생물학적, 생물물리학적, 세포생물학적 연구 기법들의 융합적 적용과 심화가 필수적이다.