간암을 유도하는 새로운 단백질 동정

정영훈 박사과정 연구원 (인하대학교 의과대학 의생명학교실), 공동 제1저자

이윤지 박사과정 연구원 (인하대학교 의과대학 의생명학교실), 공동 제1저자

이상배 교수 (전북대학교 자연과학대학 생명과학과), leesb@jbnu.ac.kr, 공동교신저자

홍순선 교수 (인하대학교 의과대학 의생명학교실), hongs@inha.ac.kr, 공동교신저자

김경진 교수 (인하대학교 의과대학 의생명학교실), kimkj@inha.ac.kr, 공동교신저자

연구 요약>

○ 인하대학교 의과대학 김경진 교수 연구팀, 홍순선 교수 연구팀, 그리고 전북대학교 생명과학과 이상배 교수 연구팀이 공동으로 간암을 유도하는 새로운 단백질을 규명하여, 연구 결과를 2024년 8월 Clinical and Molecular Hepatology (IF: 14)에 게재하였다 (KCTD17-mediated Ras stabilization promotes hepatocellular carcinoma progression. Clin. Mol. Hepatol., DOI: 10.3350/cmh.2024.0364).

○ 간암은 국내에서도 7번째로 많이 발생하는 암으로 초기 발견이 어려워 다른 암종에 비해 높은 사망률을 보이고 있지만 효과적인 치료 약물이 적어, 간암 진단을 위한 바이오마커와 새로운 치료제 개발에 대한 수요가 매우 높은 것으로 알려져 있다. 연구팀은 간암 조직에서 비간암 조직에 비해 KCTD17 (Potassium channel tetramerization domain-containing Protein 17)이라는 유전자의 발현이 매우 높다는 것을 확인하고, 동물 실험과 세포 실험을 통해 기능을 분석하였다.

○ 연구팀은 마우스에서 간세포 특이적으로 Kctd17을 제거하거나 antisense oligonucleotide (ASO)를 처리하여 Kctd17의 발현을 억제하였을 때, 간암이 개선되는 것을 확인하였다. 분자적 기전을 검증한 결과, Kctd17은 종양유전자인 Ras를 억제한다고 알려진 Lztr1 (leucine zipper-like transcriptional regulator 1)의 단백질 분해를 유도하여, Ras의 단백질 안정성을 증가시킬 수 있음을 규명하였다. 이러한 연구 결과는 Kctd17이 간암의 치료를 위한 새로운 치료 타겟이 될 수 있음을 시사한다.

▶ 연구팀은 간세포 특이적인 Kctd17 결핍 마우스를 제작한 후 간암을 유도하였을 때, Kctd17의 결핍에 의해 종양의 형성이 감소되어 있음을 확인하엿다. 또한 간세포 특이적 Kctd17의 결핍에 따라 Lztr1의 발현을 증가시키고 Ras 단백질의 발현이 감소되어 있음을 확인하였다.

그림 1. 간세포 특이적 Kctd17 발현 억제 마우스에서 간암 개선
(A)   간세포 특이적 Kctd17 결핍 마우스 제작
(B-D) 간세포 특이적 Kctd17 결핍 마우스에서 종양 형성의 감소

▶ 또한 연구팀은 간세포에서 Kctd17의 발현 증가에 따라, Ras 단백질 분해가 억제됨을 확인하였고, Ras를 Proteasomal degradation 시키는 Lztr1의 단백질 발현이 Kctd17에 의해 감소되며, Proteasome inhibitor 처리에 의해 그 발현이 회복됨을 확인하였다. 또한 Kctd17의 발현이 증가되었을 때, Lztr1의 ubiquitination의 증가가 일어나며, 이는 Ras의 ubiquitination을 감소시킨다는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 Kctd17이 Lztr1의 분해를 유도함으로써 Ras의 단백질 안정성을 증가시킬 수 있음을 제시한다.

그림 2. Kctd17에 의한 Lztr1 및 Ras 단백질 분해 조절
(A)   Kctd17의 발현 증가에 따른 Ras 단백질 분해 감소
(B)   Kctd17 및 Lztr1 발현 증가에 따른 Ras 단백질 발현의 변화
(C)   Kctd17에 의한 Lztr1 발현 감소
(D)  Kctd17 발현 증가에 따른 Lztr1의 ubiquitination 증가
(E)   Kctd17 발현 증가에 따른 Ras의 ubiquitination 감소

연구 성과의 의의>

○ 이 연구 결과를 통해 간암의 발병 과정에서 Kctd17의 분자적 역할 및 기전을 규명하였고, Kctd17에 대한 ASO를 통해 간암의 새로운 억제 효능을 확인하였다. 따라서 이 연구는 간암 치료를 위한 새로운 치료 타겟을 발굴하였다는 점에서 중요성을 가지며, 새로운 치료 가능성을 제시하였다.

논문제목, 페이지번호, 발행년도,

KCTD17-mediated Ras stabilization promotes hepatocellular carcinoma progression. Clin Mol Hepatol. 2024 Aug 5. Online ahead of print., DOI: 10.3350/cmh.2024.0364

 

논문URL: https://e-cmh.org/journal/view.php?doi=10.3350/cmh.2024.0364