췌장암 발병 및 항암제 저항성 획득 과정에서의 PRMT1의 역할 규명
기존 항암제(gemcitabine)와의 병용 치료 타깃으로서 PRMT1을 발굴
(왼쪽부터)
구보민 석박통합과정 학생 (한국과학기술원, 생명과학과), gubomin@kaist.ac.kr, 공동제1저자
David Eisenbarth 박사 (Indiana University, Department of Medicine), desienb@iu.edu, 공동제1저자
임대식 교수 (한국과학기술원, 생명과학과 교수 / 줄기세포연구센터 소장), daesiklim@kaist.ac.kr, 교신저자
□ 연구 요약
췌장암은 치사율이 매우 높고 치료가 어려운 암 중 하나이다. 초기 진단을 위한 마커의 부재와 뚜렷한 증상이 없고, 효과적인 치료 기법이 부재하는 것이 주된 이유로 알려져 있다. 주로 사용되는 chemotherapy 기법 조차도 많은 환자들이 항암제 내성을 가져 치료 저항성을 보이고 있다. 이에 따라 초기 진단이 가능한 마커 및 치료 표적을 발굴하고, 효과적인 치료 전략을 개발하는 것이 시급한 과제로 떠오르고 있다.
PRMT1(Protein arginine methyltransferase 1)은 단백질의 Arginine 잔기를 메틸화하여 유전자 발현을 조절한다. 특히, PRMT1의 주요 타깃 중 하나인 Histone H4의 메틸화는 주변 염색질의 아세틸화를 촉진, 전사를 촉진하는 데에 기여하며, PRMT1의 높은 발현이 다양한 암의 발병과정과 관련이 있다고 보고된 바 있다.
암세포는 빠른 생장 속도와 부족한 영양분에 대응하기 위한 대사적 적응 과정으로 해당과정을 많이 이용한다(Warburg effect). 췌장암의 주요 유전적 발병 요소로 알려진 oncogenic KRAS mutation은 해당과정(glycolysis)의 주요 유전자(HK2, GLUT1)의 발현을 촉진한다. 최근 이러한 유전자 발현 변화가 췌장암 환자 치료에 많이 사용되는 항암제(gemcitabine) 내성 획득에 기여한다고 보고되었다.
따라서 이 연구에서는 췌장암의 발병과정 및 항암제 저항성 획득에 기여하는 인자로서 PRMT1을 발굴하고, 그 분자적 기전을 규명하고자 하였다.
췌장암 환자 및 마우스 모델에서 유전자 발현 패턴을 분석했을 때, 췌장암 세포에서 PRMT1의 발현이 높았고, PRMT1의 발현이 높은 그룹에서 예후가 좋지 않았다. 또한, PRMT1을 유전적, 약리학적으로 억제했을 때 췌장암 발병이 억제되고, 암세포 증식이 크게 감소했다.
이에 대한 분자적 기전을 조사하기 위해 다중오믹스 및 실시간 세포 대사 분석을 수행했다. 그 결과, PRMT1의 억제는 Histone H4의 메틸화 감소에 따른 염색질 접근성 감소로 이어졌고, 해당과정 관련 유전자 발현이 감소함에 따라 실제 세포 내 포도당 대사가 떨어졌고, 이는 결국 암세포의 생장 억제로 이어지는 것을 확인했다.
또한, gemcitabine 내성 획득에 해당과정이 주요한 역할을 한다는 기존의 연구 결과를 바탕으로 PRMT1억제제와 gemcitabine의 병용 치료 가능성을 조사했다. 마우스 모델, 세포주, 환자 유래 오가노이드에서 병용 치료를 수행했을 때, 단일 약물 치료보다 항암 효과가 크게 증가했다. 이러한 결과는 PRMT1이 병용 치료 기법의 새로운 타깃으로서 이용될 가능성 및 gemcitabine 항암제 내성을 가진 환자에서 항암 효과를 증가시킬수 있는 가능성을 시사한다.
결론적으로, PRMT1은 췌장암 발병 및 치료제 저항성 획득 과정에 중요한 역할을 하며, 이는 염색질 접근성 및 전사조절을 통해 실제 암세포 내에서 포도당 대사를 조절함으로써 일어난다. 암세포 내의 포도당 대사가 암세포 증식 및 항암제 내성에 기여하므로, PRMT1 억제제와 기존 항암제를 병용하는 것이 새로운 췌장암 치료 전략으로서 사용될 가능성이 있음을 시사한다.
본 연구는 췌장암 발병 과정 및 치료 저항성에 PRMT1이 미치는 영향을 밝히고, PRMT1을 기존의 항암제와 병용할수 있는 새로운 치료 표적으로 제시했다는 점에서 학술적 의의가 있다. 해당 연구는 한국연구재단 리더연구 및 Brain Pool Program (KAIST), 과학기술정보통신부 국가생명연구자원 선진화사업 (국립암센터)의 지원을 받아 수행되었으며 Cell Reports Medicine에 2024년 3월 19일 게재되었다.
논문제목: PRMT1 promotes pancreatic cancer development and resistance to chemotherapy,
페이지번호: Volume 5, Issue 3
발행년도: 2024
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