뇌에서 시냅스가 제거되는 새로운 방식 규명
(Astrocytes phagocytose adult hippocampal synapses for circuit homeostasis. 2021, Nature 590, 612-617)

(왼쪽부터) 이준혁 (KAIST), ljh7898546@kaist.ac.kr, 공동제1저자

정원석 (KAIST) wonsuk.chung@kaist.ac.kr), 공동교신저자

박형주 (KBRI, phj.mnb@gmail.com), 공동교신저자

김지영 (KBRI), jyoung2@kbri.re.kr), 공동제1저자

성인 해마에서는 학습 및 기억 형성 중에 기존의 시냅스는 사라지고 새로운 시냅스가 생기는 시냅스 재구성이 일어난다. 그러나 어떻게 시냅스가 사라지고 이러한 시냅스 제거가 학습과 기억 과정 중에 어떠한 역할을 수행하는지는 여전히 알려져 있지 않았다. 이에 연구팀은 신경교세포중 가장 숫자가 많은 별아교세포가 발생 시기 때 시냅스를 먹어서 없앤다는 선행 연구 결과 (Chung et al., Nature, 2013)에 착안하여, 성체 뇌에서도 별아교세포가 불필요한 시냅스를 제거함으로써 학습 및 기억에 중요한 해마 내 흥분성 시냅스 및 회로를 유지한다는 사실을 증명했다.

이전에는 신경교세포의 시냅스 포식 현상을 전자 현미경 또는 시냅스 염색법을 사용하여 확인했었다. 그러나, 이러한 기존 방법은 신경교세포에 의해 먹힌 시냅스가 세포 내 산성 소화기관에서 급속히 분해되기 때문에 잔여 시냅스를 표시하고 관찰함에 한계가 있었다. 이에 연구팀은 시냅스에 산성화 감지가 가능한 형광단백질 조합 (mCherry-eGFP)으로 구성된 바이러스 기반 시냅스 포식 리포터를 개발하였다. mCherry와 eGFP는 일반적인 중성 pH 조건에서 원래의 형광 강도를 유지하지만, 세포 속 소화기관 같은 산성 환경에서는 eGFP는 빠르게 분해되어 신호가 사라지고 mCherry는 천천히 분해되어 신호가 유지된다. 이러한 원리를 활용하여, 연구팀은 mCherry-eGFP를 바이러스를 통해 흥분성 및 억제성 시냅스에 각각 발현시켰고 이후 mCherry-eGFP로 표시된 시냅스들과 신경교세포에 의해 먹힌 시냅스가 mCherry-단독 신호로 관찰됨을 확인하였다(그림 1).

그림 1. mCherry-eGFP리포터의 구조와 작동원리

연구팀은 새로 개발한 방법을 이용하여, 기존의 방법으로는 관찰할 수 없었던 현상인, 별아교세포가 성인 해마에서 시냅스를 지속적으로 제거하며 특히 흥분성 시냅스를 더 많이 제거 하고 있음을 발견하였다. 

놀랍게도, 연구진은 뇌의 면역세포라 불리는 미세아교세포보다 별아교세포가 주도적으로 정상 해마의 흥분성 시냅스를 제거하고 있음을 확인하여, 미세아교세포가 시냅스를 제거하는 주된 세포라는 기존의 학설과는 다른 결과를 얻었다(그림 2). 미세아교세포를 제거하였을 때는 시냅스의 수가 변하지 않았지만, 해마의 별아교세포가 시냅스를 먹지 못하도록 억제했을때, 비정상적인 시냅스가 과도하게 급증가하고 정상적인 해마 뇌회로의 기능과 기억형성이 저해 된다는 것을 처음으로 관찰한 것이다. 

그림 2. 미세아교세포 보다 활발하게 흥분성 시냅스를 먹고있는 해마 별아교세포

게다가, 연구진은 유전자 변형을 통해 생쥐의 별아교세포의 시냅스 포식 작용을 저해하면, 해마 내 시냅스 연결 가소성과 기억 형성에 문제가 생김을 발견하였다. 이는 불필요한 시냅스들을 별아교세포가 제거하지 않는다면 정상적인 학습과 기억 능력이 유지될 수 없다는 것을 의미한다(그림 3). 

그림 3. 별아교세포 포식 작용 저해에 따른 비정상적 시냅스 가소성 및 기억능력

연구팀은 이번 연구성과를 통해, 별아교세포에 의한 성인 뇌의 흥분성 시냅스 재구성이 정상적 신경회로망 유지 및 기억 형성에 필수적인 기전이라 제시하였다.  이 기전은 향후 뇌기능 및 관련 신경 회로의 항상성 유지에 관한 다양한 연구들에 활용될 수 있을 것으로 기대되고 있다. 연구팀은 “비정상적인 수준의 시냅스 수 변화는 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 전 측두엽 치매 및 여러 형태의 발작과 같은 다양한 신경질환의 유병률과 연관성이 높기 때문에, 시냅스 수를 다시 정상으로 회복하기 위해 별아교세포가 시냅스를 먹는 현상을 조절하는 것이 이들 뇌 질환을 치료하는 새로운 전략이 될 수 있다”고 전했다.