- 새로운 비만 · 당뇨 치료법 개발 기대

(왼쪽부터) 교신저자인 김성연 화학부 및 유전공학연구소 조교수 (sungyonkim@snu.ac.kr) 와 제 1저자인 김동윤, 허규량, 김민유 연구원

1. 연구 배경

□ 배가 부르면 왜 먹는 것을 멈추게 될까? 먹을 때 뇌에서는 대체 어떤 일이 일어나기에 식사가 끝나면 식욕이 금세 사라지는 것일까? 음식물 섭취 욕구, 즉 식욕의 신경학적 조절 메커니즘은 신경과학자들의 오랜 관심사이자 비만과 같은 섭식 장애의 발생 빈도가 점점 늘어가는 현 시대에 여전히 남아있는 숙제이기도 하다.

□ 최근 국내 연구진이 소화관의 물리적 감각(mechanosensation)을 감지하고 이를 통해 식욕을 억제하는 신경회로 메커니즘을 발견하였다. 우리가 음식물을 섭취하면 입, 식도, 위 등의 소화관이 팽창하면서 물리적 감각 신호(mechanosensory signal)가 발생하는데, 이 신호를 소화관에서 뇌로 전달하고 최종적으로 식욕을 억제하는 신경회로를 처음으로 밝혀낸 것이다. 연구를 주도한 서울대 김성연 교수와 김동윤, 허규량, 김민유 연구원은 위 연구 내용을 국제 학술지 ‘Nature’에 출판하였다. 
(논문명: A neural circuit mechanism for mechanosensory feedback control of ingestion. 2020, Nature 580, 376–380)

2. 연구 내용

□ 연구팀은 먼저 쥐에서 후뇌(hindbrain)에 속한 뇌 부위인 부완핵(parabrachial nucleus, PB)의 특정 신경세포들이 쥐가 물을 섭취할 때 활성화된다는 것을 발견하였다. 이들은 다이놀핀(dynorphin)이라는 신경전달물질의 전구체인 프로다이놀핀(prodynorphin, Pdyn)을 발현하는 신경세포들이었다. 이후 연구팀은 빛으로 신경세포군의 활성을 정량 할 수 있는 광섬유 광도측정법(fiber photometry)이라는 기술을 이용하여 이 신경세포들이 물뿐만 아니라 분유, 고형 사료, 고지방식 등 테스트한 모든 종류의 음식물을 섭취할 때 활성화된다는 것을 관찰하였다. 이에 연구팀은 이 부완핵의 프로다이놀핀을 발현하는 신경세포들이 모든 종류의 섭식을 모니터링한다는 결론을 얻을 수 있었다.

□ 위 결과를 바탕으로 연구팀은 이 신경세포들이 섭식에 의해 발생되는 물리적 감각을 이용하여 섭식을 모니터링 할 것이라는 가설을 세우고, 소화관의 각 부위에 물리적 자극(mechanical stimulus)을 가해 보았다. 그 결과 입, 식도, 위에 가해지는 물리적 자극에 의해 부완핵의 프로다이놀핀 신경세포들이 활성화되는 것을 확인하였다. 또한 연구팀은 이광자 현미경(two-photon microscope)을 이용해 단일 세포 수준에서 이 신경세포들의 활성을 관찰하였고, 그 결과 이 신경세포들이 입과 위에서 오는 자극을 통합하여 표상한다는 결론을 얻었다. 이를 토대로 연구팀은 이들이 발견한 부완핵의 프로다이놀핀 신경세포들이 소화관에서 전달되는 물리적 감각을 통합적으로 표상하여 섭식을 모니터링할 것이라고 주장하였다.

□ 그렇다면 이 신경세포들은 어떻게 소화관에서 물리적 감각 신호를 전달받는 것일까? 이를 알아보기 위해 연구팀은 바이러스를 이용한 입력 회로 매핑(input mapping)을 수행하여 소화관으로부터 부완핵의 프로다이놀핀 신경세포까지 이어지는 신경회로를 규명하였다. 또한 횡격막 아래의 미주신경(vagus nerve)을 절단하는 미주신경절단술(subdiaphragmatic vagotomy)을 가하자 놀랍게도 위가 팽창될 때 발생하는 물리적 감각 신호가 부완핵의 프로다이놀핀 신경세포에게까지 전달되지 못하게 되는 것을 관찰하였다. 이를 통해 연구팀은 이 신경세포가 위에 연결되어 있는 미주신경과 해부학적으로 연결되어 있고, 미주신경을 통해 몸에서 오는 물리적 감각 신호를 전달받는다고 보고했다.

□ 마지막으로 연구팀은 이 신경세포들이 실제로 섭식 상황에서 식욕을 억제하는 기능을 하는지 알아보았다. 이를 위해 광유전학(optogenetics)과 화학유전학(chemogenetics) 기술을 이용하여 부완핵 프로다이놀핀 신경세포를 임의로 자극하거나 억제하면서 쥐의 섭식 행동의 변화를 관찰하였다. 먼저 이 신경세포들을 자극하자 밥을 굶은 쥐의 음식 섭취량이 현저하게 줄어들었다. 또한 물을 굶긴 쥐의 음수 행동도 급격히 감소하였다. 신경세포 자극에 의한 섭식 행동의 변화를 조금 더 자세히 분석하자 쥐의 섭식 단위(bout)당 지속 기간(duration)은 그대로인 반면 섭식의 횟수가 줄어드는 것을 확인할 수 있었다. 다시 말해, 이 신경세포를 자극하면 지속되는 섭식이 멈추지는 않지만 섭식의 개시가 억제되는 것인데, 이는 소화관 팽창에 의한 섭식 억제의 패턴과 일치하는 결과였다. 반대로 이 신경세포를 억제하자 밥을 굶은 쥐의 음식 섭취량과 물을 굶은 쥐의 음수량이 유의미하게 증가하였다. 이에 연구팀은 이들이 발견한 부완핵의 프로다이놀핀 신경세포가 음식물 섭취를 모니터링할 뿐 아니라 실제로 식욕을 억제하여 섭식을 조절하는 역할을 한다는 결론을 얻었다 (그림 1).

□ 김성연 교수 연구팀의 본 연구는 생리학의 오랜 질문 중 하나인 물리적 감각에 의한 포만감의 신경회로를 규명하여 식욕 조절의 신경과학적 메커니즘을 총체적으로 밝힐 수 있는 실마리를 제공하였다. 연구팀은 본 연구 결과를 토대로 뇌 안에서 일어나는 식욕 조절의 기작을 더욱 자세히 규명하고, 비만 등의 섭식장애를 치료하기 위한 표적(target) 회로를 발굴하는 후속 연구를 진행할 계획이다. 또한 소화관에서 뇌에 이는 몸-뇌 신경회로망(body-brain axis)의 구조와 기능을 폭넓게 연구하여 뇌가 섭식을 모니터링하고 조절하는 포만감의 신경학적 기전을 총체적으로 규명하고자 한다고 밝혔다. 

3. 연구 개요