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한국실험동물학회 뉴스레터	2023년 9월
[우수논문 소개] NOX4 발현 방식을 통한 파킨슨병 치매 발달 중요 기전 발견

알츠하이머병 및 파킨슨병에서 NOX4 발현에 따른 별아교세포의 Ferroptosis 공통기전 확인 - 파킨슨병 환자의 해마에서만 특징적으로 과발현되는 NOX4 발현을 신경세포와 별아교세포에서 확인 - NOX4 KO 마우스 해마의 별아교세포에서 MPO와 OPN의 발현변화는 발견되지 않았기 때문에 MPO와 OPN으로 이어지는 신호전달은 NOX4 의존적임을 검증 - NOX4 증가에 의한 별아교세포의 MPO와 OPN의 증가는 별아교세포의 미토콘드리아의 기능상실, ROS의 증가 및 Ferroptosis로 이어져 세포사를 유발 - 별아교세포의 사멸에 의한 신경세포의 연속적 세포사에 의하여 해마의 신경기능 감소를 예상 왼쪽부터 Dr. Napissara Boonpraman 순천향대학교 의료과학과 (clariidaewhite@gmail.com)/제1저자, 이순신 순천향대학교 의료과학과 교수 (admiral96@sch.ac.kr)/교신저자 ○ 순천향대학교 임상병리학과 이순신 교수팀은 NOX4에 의한 알츠하이머병 발병규명에 이어 파킨슨병 치매 발달에 중요한 기전을 처음으로 발표하였다. 최근 NOX4에 의한 퇴행성신경증상에 대한 신병리기전에 대한 관심이 증가하고 있는 가운데, 파킨슨환자의 해마에서만 특별히 NOX4의 발현증가가 나타남을 확인하였고, 특별히 별아교세포에서만 NOX4 발현에 의존적인 변화를 보이는 Myeloperoxidase (MPO)와 Osteopontin (OPN)이라는 신경염증인자를 발견하였으며, 이것은 지난 ‘알츠하이머병 환자의 대뇌피질 별아교세포에서 발현되는 NOX4 유전자의 기능규명 (Redox Biology (2021) 41:101947; NOX4 promotes ferroptosis of astrocytes by oxidative stress-induced lipid peroxidation via the impairment of mitochondrial metabolism in Alzheimer’s disease.’ 결과보다 진일보된 연구결과에 해당한다. 그림1. Parkinson disease 모델 해마의 astrocytes에서 특징적으로 증가하는 NOX4와 MPO 및 OPN 발현 특징 ○ 연구팀은 파킨슨병 환자와 동물모델을 이용해 세포연구를 진행, 파킨슨병을 야기하는 NOX4가 치매도 유발하는 유전자라는 것을 증명했다. 이 교수는 "이번 연구 결과는 파킨슨병을 포함한 치매의 조기진단은 물론 치료의 발전 가능성을 높였다는 점에서 큰 의의가 있다"고 말했다. 그림 2. Human astrocytes에서 MPO와 OPN의 과발현시 mitochondrial respiration이 감소하고, mtROS 또는 Lipid peroxidation에 의하여 야기되는 ferroptotic cell death가 관찰됨 ○ 한편 이번 연구는 한국연구재단 지역대학우수연구자사업과 순천향대 향설융합연구지원사업, BK21 4단계 혁신인재양성사업 등의 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 'NOX4 as a critical effector mediating neuroinflammatory cytokines, myeloperoxidase and osteopontin, specifically in astrocytes in the hippocampus in Parkinson's disease'라는 제목으로 엘스비어(Elsevier) 출판사의 'Redox Biology‘에 출판되었다. ○ 아울러 이순신 교수는 지난달 생물학연구정보센터(Biological Research Information Center, BRIC)의 '한국을 빛내는 사람들'(한빛사)에 선정됐다. -논문제목, 페이지번호, 발행년도: “NOX4 as a critical effector mediating neuroinflammatory cytokines, myeloperoxidase and osteopontin, specifically in astrocytes in the hippocampus in Parkinson's disease.” Redox Biology. 62:102698., 2023. -논문URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172300099X?via%3Dihub

알츠하이머병 및 파킨슨병에서 NOX4 발현에 따른 별아교세포의 Ferroptosis 공통기전 확인

- 파킨슨병 환자의 해마에서만 특징적으로 과발현되는 NOX4 발현을 신경세포와 별아교세포에서 확인

- NOX4 KO 마우스 해마의 별아교세포에서 MPO와 OPN의 발현변화는 발견되지 않았기 때문에 MPO와 OPN으로 이어지는 신호전달은 NOX4 의존적임을 검증

- NOX4 증가에 의한 별아교세포의 MPO와 OPN의 증가는 별아교세포의 미토콘드리아의 기능상실, ROS의 증가 및 Ferroptosis로 이어져 세포사를 유발

- 별아교세포의 사멸에 의한 신경세포의 연속적 세포사에 의하여 해마의 신경기능 감소를 예상

왼쪽부터 Dr. Napissara Boonpraman 순천향대학교 의료과학과 (clariidaewhite@gmail.com)/제1저자,

이순신 순천향대학교 의료과학과 교수 (admiral96@sch.ac.kr)/교신저자

○ 순천향대학교 임상병리학과 이순신 교수팀은 NOX4에 의한 알츠하이머병 발병규명에 이어 파킨슨병 치매 발달에 중요한 기전을 처음으로 발표하였다. 최근 NOX4에 의한 퇴행성신경증상에 대한 신병리기전에 대한 관심이 증가하고 있는 가운데, 파킨슨환자의 해마에서만 특별히 NOX4의 발현증가가 나타남을 확인하였고, 특별히 별아교세포에서만 NOX4 발현에 의존적인 변화를 보이는 Myeloperoxidase (MPO)와 Osteopontin (OPN)이라는 신경염증인자를 발견하였으며, 이것은 지난 ‘알츠하이머병 환자의 대뇌피질 별아교세포에서 발현되는 NOX4 유전자의 기능규명 (Redox Biology (2021) 41:101947; NOX4 promotes ferroptosis of astrocytes by oxidative stress-induced lipid peroxidation via the impairment of mitochondrial metabolism in Alzheimer’s disease.’ 결과보다 진일보된 연구결과에 해당한다.

그림1. Parkinson disease 모델 해마의 astrocytes에서 특징적으로 증가하는 NOX4와 MPO 및 OPN 발현 특징

○ 연구팀은 파킨슨병 환자와 동물모델을 이용해 세포연구를 진행, 파킨슨병을 야기하는 NOX4가 치매도 유발하는 유전자라는 것을 증명했다. 이 교수는 "이번 연구 결과는 파킨슨병을 포함한 치매의 조기진단은 물론 치료의 발전 가능성을 높였다는 점에서 큰 의의가 있다"고 말했다.

그림 2. Human astrocytes에서 MPO와 OPN의 과발현시 mitochondrial respiration이 감소하고, mtROS 또는 Lipid peroxidation에 의하여 야기되는 ferroptotic cell death가 관찰됨

○ 한편 이번 연구는 한국연구재단 지역대학우수연구자사업과 순천향대 향설융합연구지원사업, BK21 4단계 혁신인재양성사업 등의 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 'NOX4 as a critical effector mediating neuroinflammatory cytokines, myeloperoxidase and osteopontin, specifically in astrocytes in the hippocampus in Parkinson's disease'라는 제목으로 엘스비어(Elsevier) 출판사의 'Redox Biology‘에 출판되었다.

○ 아울러 이순신 교수는 지난달 생물학연구정보센터(Biological Research Information Center, BRIC)의 '한국을 빛내는 사람들'(한빛사)에 선정됐다.

-논문제목, 페이지번호, 발행년도: “NOX4 as a critical effector mediating neuroinflammatory cytokines, myeloperoxidase and osteopontin, specifically in astrocytes in the hippocampus in Parkinson's disease.” Redox Biology. 62:102698., 2023.

-논문URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172300099X?via%3Dihub

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