인하대학교 의과대학 대사질환네트워크 연구실

Laboratory of Metabolic Disease Network   

□ 연구책임자 및 구성원

  (왼쪽부터) 김경진 교수(kimkj@inha.ac.kr), 정예린 박사과정, 정영훈 석박통합과정, 신민철 석사과정

□ 연구실 개요

실험실 공간, 세포배양실과 학생공간으로 구성된 작은 실험실이지만, 기본적인 분자생물학, 생화학 실험에 필요한 장비와 MRC 및 의과학연구소로부터 구축되어 있는 공동실험 장비를 활용할 수 있어 연구의 진행에 필수적인 대부분의 장비를 갖추고 있습니다. 규모가 크고 많은 연구원으로 구성된 실험실과 비교하면 매우 소규모인 연구실이지만, 대사질환에 대한 이해와 치료를 위한 기반 구축에 기여하겠다는 큰 포부를 가지고 연구를 진행하고 있습니다. 각 구성원별로 독립된 연구 프로젝트를 가지고 인하대학교 내 다른 연구팀, 국내 몇몇 타대학/연구소 및 기업체와의 공동연구 뿐만 아니라, 미국 콜럼비아 대학 및 이탈리아 그룹과 국제 공동 연구 수행을 통해 작지만 발전하는 연구팀이 되고자 노력하고 있습니다.

□ 주요 연구 내용
   1. 지방간 및 지방간염을 조절하는 표적유전자 발굴 및 역할 규명

고령화와 비만율의 증가는 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)과 같은 대사 질환 증가의 주요한 원인으로 알려져 있습니다. 저희 연구실에서 주로 연구하고 있는 비알코올성 지방간 및 비알코올성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH)은 가장 흔한 간 질환으로 타겟 발굴 및 치료 방법 개발에 어려움을 겪고 있어 현재까지 승인된 치료제가 없는 질환입니다. 따라서 저희 연구실에서는 liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) 또는 RNA sequencing을 통해 NAFLD/NASH 모델에서 표적 유전자/단백질을 발굴하고 이에 대한 기능을 연구하는 연구를 수행하고 있습니다. CRISPR/Cas9 시스템을 이용한 조직/세포 특이적 유전자 결핍 동물 및 세포 모델, 간 특이적 유전자 과발현 시스템을 구축하여 발굴된 표적인자의 기능을 검증하고, 표적인자의 발현을 조절하는 상위 신호가 무엇인지 이해하는 것이 주요 연구 목표입니다. 궁극적으로 상위 단계에서 유전자 및 단백질 조절 기전에 대한 이해를 통해 지방간/지방간염을 조절할 수 있는 새로운 치료전략을 발굴할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

   2. 세포 간 신호전달 crosstalk 연구를 통한 만성 간질환 치료제 개발

간은 간세포 (hepatocyte), liver sinusoidal endothelial cell (LSEC), Kupffer cell (KC), hepatic stellate cell (HSC), cholangiocyte 등 다양한 세포로 구성되어 있습니다. 특히 간세포는 간 전체의 약 60% 이상을 차지하고 있으며, 초기 간질환에서 지방 축적이 나타나는 주요한 세포이지만, 만성 간질환의 진행에서 다른 세포에 미치는 영향 및 다른 세포에 의한 기능 변화에 대해서는 아직까지 잘 알려져 있지 않습니다. 저희 연구실에서는 초기 및 만성 간질환 모델에서 전사체 분석을 포함한 멀티오믹스 (multiomics)를 활용하여, 단백질 발현 및 활성 변화를 분석하고, 간세포와 주변 세포 교신을 조절하는 새로운 분비 단백질을 규명, 그 기능을 연구하고 있습니다 (그림 1 참고). 간세포 특이적 유전자 결핍 마우스 모델 및 미니 간 (mini liver) 모델 개발 및 활용을 통해, 만성 간질환을 유도하는 조절 인자를 발굴하여 초기에 질환을 예측하고 예방 및 치료를 위한 약물 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 현재 몇가지 단백질을 위주로 다양한 세포간 crosstalk에 미치는 영향을 다각적으로 분석하고 있어 흥미로운 연구 결과를 기대하고 있습니다.

   3. 조직 간 crosstalk을 통한 당 항상성, NAFLD/NASH 및 지질이형성 치료제 개발

저희 연구실의 또다른 연구 주제 중 하나는 조직 간 crosstalk을 통해 대사질환을 조절하는 새로운 표적인자를 발굴하고 그 기능을 규명하는 연구입니다. 지방조직은 “bona fide” 내분비 기관으로 시스테믹한 대사 항상성을 조절하는 중요한 기능을 담당하고 있습니다. 저희 실험실에서는 지방세포로부터 유래되는 대사물질이 간과 같은 주변조직과의 communication을 통해 시스테믹한 당 항상성 및 NAFLD/NASH에 미치는 영향에 대한 연구를 수행하고 있습니다. 특히, 지방세포 분화 및 분해과정을 조절하는 표적 유전자를 규명하고 조직 특이적 유전자 결핍 동물 및 세포 모델을 활용하여 기능을 검증하는 연구와 표적 유전자에 의한 비만 및 제2형 당뇨병 조절 유도 기전 규명을 통해 새로운 대사질환 치료전략 개발에 기여할 것으로 기대하고 있습니다.

또한 지질이형성 및 동맥경화를 유도하는 표적유전자 발굴 및 기능 검증을 통해서, 심혈관 질환 완화를 위한 치료제 개발 연구를 진행하고 있습니다 (그림 2 참고). 특히, 간세포에서 리포프로테인 (lipoprotein)의 작용 기전에 관심을 가지고 이를 조절할 수 있는 상위 신호전달체계를 구축하는 연구를 통해 치료제 개발을 위한 새로운 전략을 제시할 수 있을 것으로 생각합니다. 

앞에서 소개 드린 연구 이외에도 저희 연구실은 대사질환 연구 및 치료제 개발을 위한 모델 개발을 통해 약물 표적 스크리닝 시스템 구축 및 기업체와의 협력을 통해 지방간염 완화를 위한 표적 발굴 프로젝트를 수행하려고 합니다. 작은 실험실이지만, 의미있는 연구 성과를 통해 실제 환자들에게 도움이 될 수 있는 치료제를 개발하는 것을 목표로 앞으로도 꾸준한 연구를 진행하고자 합니다. 

□ 대표논문

1. Adipocyte PHLPP2 inhibition prevents obesity-induced fatty liver. Nature Communications. 2021. Accepted.
2. Targeting of Secretory Proteins as a Therapeutic Strategy for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(7):2296
3. Hepatocyte Notch Activation Induces Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis. Science Translational Medicine. 2018; 10(468):eaa0344
4. γ-Secretase Inhibition Lowers Plasma Triglyceride-Rich Lipoproteins by Stabilizing the LDL Receptor. Cell Metabolism. 2018; 27(4):816-827.e4
5. Degradation of PHLPP2 by KCTD17, via a Glucagon-Dependent Pathway, Promotes Hepatic Steatosis. Gastroenterology. 2017; 153(6):1568-1580.e10
6. mTORC1-independent Raptor prevents hepatic steatosis by stabilizing PHLPP2. Nature Communications. 2016; 7:10255.