비알코올성 지방간염 치료물질 발굴
발생 원인이 다양한 질병에 맞춰 두 가지 표적 단백질 개발
마우스 실험에서 증상 완화 효과 확인
(왼쪽) 이용호 교수 (연세대 의대 내과학교실), YHOLEE@yuhs.ac
(오른쪽) 배수한 교수 (연세대 의생명과학부), soohanbae@yuhs.ac
연세대 의대 내과학교실 이용호, 의생명과학부 배수한 교수, ㈜에스엘메타젠 공동 연구팀은 비알코올성 지방간염을 ww.ka치료할 수 있는 물질 만들고 마우스 실험에서 그 효과를 확인하였다. 이번 연구 결과는 미국간학회 공식 학술지인 헤파톨로지(Hepatology, IF 17.425) 최신호에 게재되었다.
1. 자료 개요
◇ 연구성과(논문) 제목
A GLP-1/GLP-2 receptor dual agonist to treat non-alcoholic steatohepatitis: targeting the gut-liver axis and microbiome (장-간 축 및 장내미생물을 통한 비알코올성 지방간염 치료 목적의 GLP-1/GLP-2 수용체 이중표적 단백질 개발)
2. 연구내용의 배경 및 중요성
최근 서구화된 식습관 및 비만, 대사성증후군, 당뇨병의 대사성 질환의 급증으로 우리나라에서도 비알코올성 지방간 및 지방간염이 급격히 증가하고 있다. 이 질환은 간경화, 간세포암의 주요 위험 인자로 잘 알려져 있으며 이 뿐만 아니라 지방간염을 지닌 환자들은 심혈관질환의 발생 및 이로 인한 사망이 점점 증가하고 있기 때문에, 지방간의 관리 및 치료에 대한 중요성이 전세계적으로 높아지고 있다. 하지만, 최근 지방간염 치료제 개발을 위한 대규모 임상 2-3상 연구들이 모두 실패하여, 아직까지 지방간염에 대한 승인된 치료약제가 없는 바, 공동연구팀은 지방간염에 대한 효과적인 치료제 개발을 위해 GLP-1(글루카곤양 펩타이드-1) 과 GLP-2(글루카곤양 펩타이드-2)의 수용체에 대한 이중표적 단백질(GLP1/2-Fc)을 제작하고, 세포 및 마우스를 이용한 실험을 통해 해당 물질이 장-간 축 및 장내미생물의 조절 기전을 통해 지방간염을 치료할 수 있음을 밝혔다.
3. 연구 내용 Summery
연구팀은 제2형 당뇨병 및 비만의 효과적인 치료 타겟으로 잘 알려진 GLP-1과 단장증후군의 치료 타겟으로 최근 신약이 개발되고 있는 GLP-2 수용체에 대한 이중표적 단백질을 합성하여, 대사 질환 및 비만을 제어하는데 뛰어난 효과를 보이는 GLP-1의 특성과 비알코올성 지방간염의 주요 병인 기전 중 하나인 장 조직의 기능적/구조적 손상에 대한 치료 효과를 기대할 수 있는 GLP-2의 특성이 하나의 단백질에서 잘 나타남을 동물 및 세포실험을 통해 확인하였다.
콜린결핍, 고지방/고과당(fructose) 식이를 16주간 투여하여 지방간염을 유발시킨 마우스 모델에 GLP1-Fc, GLP2-Fc, GLP1/2-Fc 단백질을 각각 4주간 피하로 투여한 결과, GLP1/2-Fc 단백질 군에서 체중 감소, 혈당 및 인슐린 저항성, 당내성 등의 대사 지표가 유의하게 개선됨을 관찰하였다. 또한 간내 중성 지방, 혈중 ALT, 간 섬유화 지표 등이 GLP1/2 이중표적 단백질 군에서 더욱 호전되었으며 (그림1), 이들 군의 소장 길이 및 무게, 세포밀착연접 (tight junction), 미세융모의 길이 등이 증가하는 현상을 확인하였다. 그 결과 장 투과도가 개선되고 장내미생물에서 유래된 지질다당질(lipopolysaccharide)의 혈중 농도가 감소하고, 간내 염증 및 섬유화 관련 유전자의 mRNA 발현이 억제됨을 관찰하였다. GLP1/2 이중표적 단백질을 투여한 마우스의 장내미생물 분석 결과 Akkermansia등 많은 균주의 프로파일이 변화함을 확인하였고 (그림2), GLP1/2-Fc 단백질의 치료효과가 장내미생물의 변화에 매개하는지 증명하기 위하여 분변이식 실험을 진행한 결과, GLP1/2-Fc 단백질에 의해 개선된 장내미생물이 부분적으로 지방간염에 치료효과가 있음을 확인하였다 (그림3).
그림 1. GLP1/2-Fc 이중표적 단백질 군(보라색) 투여 마우스에서의 간 섬유화 개선
4. 연구의 의미
비알코올성 지방간염은 매우 복잡하고 다양한 병인기전을 통해 발병하는 대사 질환으로 이러한 병인의 특성으로 인하여 최근까지 단일 치료 기전을 타겟으로 개발이 된 신약들이 임상2-3상에서 치료효과를 증명하지 못하고 모두 실패를 거듭하고 있는 실정이다. 연구팀은 지방간염의 주요 기전인 인슐린 저항성, 비만, 장 투과도 증가로 인한 간내 염증 악화, 장내미생물 불균형 등을 동시에 개선시킬 수 있는 GLP-1과 GLP-2을 타겟으로 이중표적 단백질을 개발하고 그 효능을 세포 및 마우스 지방간염 모델에서 최초로 증명하였다.
최근 GLP-1을 기반으로 여러 이중표적 단백질이 개발되고 있는 상황에서 GLP-2이라는 장을 타겟으로 한 호르몬의 지방간염에 대한 효과 및 새로운 기전을 규명하여, 향후 지방간염에 대한 치료제 개발의 가능성을 높인 것이 본 연구의 의의라 하겠다.
GLP1/2-Fc 이중표적 단백질의 NASH 치료 기전 모식도