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한국실험동물학회 뉴스레터	2022년 3월
[우수 논문 소개] 비만치료제 개발을 위한 지방세포 미토콘드리아 대사조절 기전 연구

비만치료제 개발을 위한 지방세포 미토콘드리아 대사조절 기전 연구 (왼쪽) 이윤희 교수 (서울대학교 약학대학) (가운데) 조윤근 학생 (서울대학교 약학대학) (오른쪽) 손연호 학생 (서울대학교 약학대학) - STK3/STK4의 지방세포 미토콘드리아 리모델링 조절 기전규명 - 백색지방의 갈색지방화연구 실험모델 개발 ■ 연구책임자: 서울대학교 약학대학 이윤희 교수 [yunhee.lee@snu.ac.kr] ㅇ 서울대학교 약학대학 이윤희 교수 연구팀 (제1저자: 조윤근 학생)은 경북대학교 약학대학 이상규 교수 연구팀과 공동연구를 통하여, STK3/STK4의 신규 인산화 기질을 발굴하고, STK3/STK4-BNIP3-의존적 미토파지 (mitophagy) 조절을 통한 지방세포 에너지 대사 조절 기전을 규명하였다. ㅇ 본 연구는 대사/내분비 연구 분야의 세계적 전문지인 ‘Nature Metabolism (IF=13.511)’에 2021년 3월 게재되었다. (논문명: STK3/STK4 signalling in adipocytes regulates mitophagy and energy expenditure. 2021, Nature Metabolism 3(3):428-441.) ㅇ 비만은 지방세포 내 미토콘드리아의 기능을 저하시키기 때문에 지방세포의 산화 능력을 증가시키는 것이 전신 대사를 개선할 수 있는 새로운 전략으로 떠오르고 있다. 본 연구를 통해 Serine/Threonine-protein Kinase (STK) 3 및 STK4가 지방조직에서 미토콘드리아 리모델링에 관여함을 밝혔다. STK3/STK4의 발현은 갈색 지방조직보다 백색 지방조직에서 더 높으며, 갈색 지방조직에서 STK3/STK4 발현이 저온환경 노출에 의해 저하되고 외과적 신경차단에 의해 증가하는 것을 발견했다. STK3/STK4의 유전적 억제는 미토콘드리아 대사능을 향상시켰으며, 베이지 지방조직의 uncoupling protein 1 (UCP1)의 발현을 안정화시키고, 고지방식이에 의해 유도된 대사 기능 장애를 예방하였다. STK3/STK4는 mitophagy 수용체인 BCL2 Interacting Protein 3 (BNIP3)의 인산화 및 이량체 형성 (dimerization)을 조절하여 지방세포의 mitophagy를 증가시켰다. 비만 환자군에서 STK3/STK4의 발현이 증가한 것과 마우스 비만 모델에서의 STK3/STK4 약리학적 억제가 대사 기능을 개선한 것을 통해 STK3/STK4의 조절이 비만 관련 질병의 잠재적 표적이 될 수 있음을 제시하였다 (그림 1). 그림 1. STK3/STK4-BNIP3에 의해 매개되는 mitophagy 조절을 통한 지방세포 리모델링 연구: STK3/STK4는 BNIP3를 Ser88 위치에서 인산화시켜 mitophagy를 활성화시키는 것을 확인했다. STK3/STK4의 억제를 통해 mitophagy가 감소하고 미토콘드리아가 증가하여 대사가 활성화된 것을 밝혀냈다. ㅇ 지방조직 리모델링 및 갈색지방화 실험모델로서 국가마우스표현형사업단 (서울대학교 성제경 교수 연구팀, 가천대학교 이영재 교수 연구팀)에서 제작한 CIDEA 리포터 마우스의 비만치료제 후보물질 연구에서의 활용성을 검증하였다 (서울대학교 약학대학 이윤희 교수 연구팀: 제1저자 손연호 학생). ㅇ 본 연구는 ‘Scientific Reports (IF=4.380)’에 2021년 9월 게재되었다. (논문명: Development of CIDEA reporter mouse model and its application for screening thermogenic drugs. 2021. Scientific Reports 16;11(1):18429.) ㅇ Cell death-inducing DNA fragmentation factor-like effector A (CIDEA)는 지질방울 관련 단백질로, 갈색 및 베이지 지방세포의 열 발생 작용 및 이화작용과 연관되어 있다. 본 연구에서는 살아있는 마우스에서 비침습적 방식으로 CIDEA의 발현을 모니터링 하기위해 CIDEA promoter의 조절 하에 CIDEA와 2가지 리포터 단백질 (Luciferase 및 tdTomato)을 발현하는 CIDEA 리포터 마우스를 고안하였다. 리포터 단백질인 Luciferase와 tdTomato는 CIDEA 발현량을 정확히 반영했다. 특히, CIDEA 리포터 마우스에 β3-아드레날린 수용체 작용제 (CL316,243) 또는 갈색지방화 유도 후보약물을 투여하거나, 마우스를 저온환경에 노출 시켰을 때, 견갑골 및 서혜부 지방조직에서 Luciferase의 발현이 유의하게 증가하였으며 이를 Bioluminscence imaging을 통해 가시적으로 확인할 수 있었다 (그림 2). 결론적으로, 지방조직의 갈색 지방화를 유도하는 약물을 검색하는데 본 리포터 시스템이 활용될 수 있음 검증하였다. 그림 2. CIDEA 리포터 마우스를 활용한 백색지방의 갈색지방화 연구: CIDEA 리포터 마우스에서는 갈색 지방세포 마커인 CIDEA의 발현을 생체 발광을 통해 가시화 및 정량할 수 있다. 약물을 투여한 마우스의 생체 발광 이미징을 통해 갈색지방화를 유도하는 약물군을 스크리닝할 수 있다.

비만치료제 개발을 위한 지방세포 미토콘드리아 대사조절 기전 연구

(왼쪽) 이윤희 교수 (서울대학교 약학대학)

(가운데) 조윤근 학생 (서울대학교 약학대학)

(오른쪽) 손연호 학생 (서울대학교 약학대학)

- STK3/STK4의 지방세포 미토콘드리아 리모델링 조절 기전규명

- 백색지방의 갈색지방화연구 실험모델 개발

■ 연구책임자: 서울대학교 약학대학 이윤희 교수 [yunhee.lee@snu.ac.kr]

ㅇ 서울대학교 약학대학 이윤희 교수 연구팀 (제1저자: 조윤근 학생)은 경북대학교 약학대학 이상규 교수 연구팀과 공동연구를 통하여, STK3/STK4의 신규 인산화 기질을 발굴하고, STK3/STK4-BNIP3-의존적 미토파지 (mitophagy) 조절을 통한 지방세포 에너지 대사 조절 기전을 규명하였다.

ㅇ 본 연구는 대사/내분비 연구 분야의 세계적 전문지인 ‘Nature Metabolism (IF=13.511)’에 2021년 3월 게재되었다.

(논문명: STK3/STK4 signalling in adipocytes regulates mitophagy and energy expenditure. 2021, Nature Metabolism 3(3):428-441.)

ㅇ 비만은 지방세포 내 미토콘드리아의 기능을 저하시키기 때문에 지방세포의 산화 능력을 증가시키는 것이 전신 대사를 개선할 수 있는 새로운 전략으로 떠오르고 있다. 본 연구를 통해 Serine/Threonine-protein Kinase (STK) 3 및 STK4가 지방조직에서 미토콘드리아 리모델링에 관여함을 밝혔다. STK3/STK4의 발현은 갈색 지방조직보다 백색 지방조직에서 더 높으며, 갈색 지방조직에서 STK3/STK4 발현이 저온환경 노출에 의해 저하되고 외과적 신경차단에 의해 증가하는 것을 발견했다. STK3/STK4의 유전적 억제는 미토콘드리아 대사능을 향상시켰으며, 베이지 지방조직의 uncoupling protein 1 (UCP1)의 발현을 안정화시키고, 고지방식이에 의해 유도된 대사 기능 장애를 예방하였다. STK3/STK4는 mitophagy 수용체인 BCL2 Interacting Protein 3 (BNIP3)의 인산화 및 이량체 형성 (dimerization)을 조절하여 지방세포의 mitophagy를 증가시켰다. 비만 환자군에서 STK3/STK4의 발현이 증가한 것과 마우스 비만 모델에서의 STK3/STK4 약리학적 억제가 대사 기능을 개선한 것을 통해 STK3/STK4의 조절이 비만 관련 질병의 잠재적 표적이 될 수 있음을 제시하였다 (그림 1).

그림 1. STK3/STK4-BNIP3에 의해 매개되는 mitophagy 조절을 통한 지방세포 리모델링 연구: STK3/STK4는 BNIP3를 Ser88 위치에서 인산화시켜 mitophagy를 활성화시키는 것을 확인했다. STK3/STK4의 억제를 통해 mitophagy가 감소하고 미토콘드리아가 증가하여 대사가 활성화된 것을 밝혀냈다.

ㅇ 지방조직 리모델링 및 갈색지방화 실험모델로서 국가마우스표현형사업단 (서울대학교 성제경 교수 연구팀, 가천대학교 이영재 교수 연구팀)에서 제작한 CIDEA 리포터 마우스의 비만치료제 후보물질 연구에서의 활용성을 검증하였다 (서울대학교 약학대학 이윤희 교수 연구팀: 제1저자 손연호 학생).

ㅇ 본 연구는 ‘Scientific Reports (IF=4.380)’에 2021년 9월 게재되었다.

(논문명: Development of CIDEA reporter mouse model and its application for screening thermogenic drugs. 2021. Scientific Reports 16;11(1):18429.)

ㅇ Cell death-inducing DNA fragmentation factor-like effector A (CIDEA)는 지질방울 관련 단백질로, 갈색 및 베이지 지방세포의 열 발생 작용 및 이화작용과 연관되어 있다. 본 연구에서는 살아있는 마우스에서 비침습적 방식으로 CIDEA의 발현을 모니터링 하기위해 CIDEA promoter의 조절 하에 CIDEA와 2가지 리포터 단백질 (Luciferase 및 tdTomato)을 발현하는 CIDEA 리포터 마우스를 고안하였다. 리포터 단백질인 Luciferase와 tdTomato는 CIDEA 발현량을 정확히 반영했다. 특히, CIDEA 리포터 마우스에 β3-아드레날린 수용체 작용제 (CL316,243) 또는 갈색지방화 유도 후보약물을 투여하거나, 마우스를 저온환경에 노출 시켰을 때, 견갑골 및 서혜부 지방조직에서 Luciferase의 발현이 유의하게 증가하였으며 이를 Bioluminscence imaging을 통해 가시적으로 확인할 수 있었다 (그림 2). 결론적으로, 지방조직의 갈색 지방화를 유도하는 약물을 검색하는데 본 리포터 시스템이 활용될 수 있음 검증하였다.

그림 2. CIDEA 리포터 마우스를 활용한 백색지방의 갈색지방화 연구: CIDEA 리포터 마우스에서는 갈색 지방세포 마커인 CIDEA의 발현을 생체 발광을 통해 가시화 및 정량할 수 있다. 약물을 투여한 마우스의 생체 발광 이미징을 통해 갈색지방화를 유도하는 약물군을 스크리닝할 수 있다.

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