신경성 산화질소생성효소에 의한 심실기능보전심부전의 발생 규명

                 (왼쪽) 윤소미 박사(전남대 의과대학 약리학교실), oouate@naver.com

                 (가운데) 국현 교수(전남대 의과대학 약리학교실), kookhyun@jnu.ac.kr

                 (오른쪽) 엄광현 교수(전남대 의과대학 약리학교실), eomgh@jnu.ac.kr

전남대학교 의과대학 약리학교실의 국현 교수와 엄광현 교수 그리고 윤소미 박사 공동연구팀이 심실기능보전심부전의 새로운 병태생리를 규명하여 새로운 개념의 치료제 개발의 중요한 기전을 제시하여 그 연구 결과를 순환기분과 최고 잡지인 ‘서큘레이션(Circulation)’에 게재됐다.

(논문명: S-Nitrosylation of Histone Deacetylase 2 by Neuronal Nitric Oxide Synthase as a Mechanism of Diastolic Dysfunction. 2021, Circulation 143, 1912-1925. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043578.)

서구화된 식습관과 생활습관으로 인해 우리나라의 유병율도 많은 변동이 있었다. 특히 심혈관 질환의 유병율과 사망률은 꾸준하게 상승곡선을 그리고 있다. 지난 9월에 공개된 통계청 자료에 의하면 심장질환을 포함한 심뇌혈관질환으로 인한 사망률은 악성신생물로 인한 사망에 뒤 이어 두번째로 많은 사망률을 나타내고 있다. 악성신생물은 모든 장기에서 발생하는 전체 사망률을 합한 결과이기에 단일 장기로 세분한다면 심장질환으로 인한 사망률이 가장 많은 사망을 나타낸다고 말 할 수 있다. 

지난 20년간 심장질환으로 인한 사망률을 세분해보면, 급성심근경색으로 대표해서 말 할 수 있는 허혈성심장질환의 사망률은 그다지 큰 변동을 보이지 않았는데, 심부전으로 인한 사망률은 꾸준하게 상승하고 있음을 알 수 있다. 이는 허혈성심장질환의 경우 응급의료체계와 임상중재술의 발달, 특히 의료인의 꾸준한 노력으로 치료 방침이 매우 체계적으로 정립되어 거의 모든 의료기관의 임상 술기가 상향 평준화된 덕분이다. 그러나, 불행히도 심부전으로 인한 사망률은 여전히 상승하고 있어서 세부적인 연구가 더 필요한 실정이다.

심부전은 좌심실의 구조적 혹은 기능적 이상으로 운동 능력 감소, 호흡부전 등의 증상을 호소하는 경우를 일컫는다. 심부전은 초음파로 측정되는 좌심실 구혈율(ejection fraction)을 기준으로 크게 두가지로 분류하고 있다. 좌심실 구혈율이 40%를 밑도는 경우, 심실 기능이 유의적으로 감소한 것으로 생각하며 이 환자는 심실기능저하심부전 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)으로 분류한다. 심실기능저하심부전 환자는 주로 허혈성심장질환에 의해 좌심실의 심근세포가 손상되어 2차적으로 발생되는 심부전이다. 매우 오랫동안 연구되어 오고 있으며 베타차단제, 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신수용체차단제 등 환자의 생존률을 증가시켜 주는 것으로 알려진 약제들이 존재하며 실제 임상에서도 처방하고 있다. 반면 만약 환자가 전형적인 심부전 증상을 호소하지만 좌심실 좌심실 구혈율은 50%를 넘는 정상 기능을 보이는 경우 심실기능보전심부전 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)으로 분류한다. 

심실기능보전심부전은 좌심실 기능이 정상 범위 라는 특징 때문에 막연히 양호한 예후를 보일 것으로 오랫동안 생각했다. 그러나 장시간 추적 결과에 의하면 심실기능보전심부전 환자의 예후는 심실기능저하심부전 환자와 매우 비슷한 추이를 보인다는 결론이 도출되었다. 즉, 심실기능보전심부전은 심실기능저하심부전만큼 위험하다는 것이다. 이는 심실기능보전심부전을 완화하거나 치료할 수 있는 약제는 지금까지 어느 것도 보고된 바가 없기 때문이다. 실제로, 무수히 많은 약제를 가지고 임상시험을 실시했으나 모두 효과 없음으로 결론지어졌다. 

특히 이 임상시험은 심실기능저하심부전에 효과적인 약물들을 대상으로 했으며, 그 중에는 산화질소를 체내에 공급하는 약제들도 포함되어 있었다. 산화질소는 체내에서 말초 혈관, 특히 평활근세포를 이완시켜 혈압을 감소시켜 주며 이는 심장의 부담을 덜어주어 심부전 증상을 호전시키는데 매우 탁월한 효과를 나타낸다. 하지만 산화질소 공여체는 심실기능보전심부전의 사망률을 감소시키지 못 했으며 증상을 호전시키지도 못했다.

공동연구팀은 이번 연구에서 산화질소 자체가 심실기능보전심부전을 악화시키는 중요한 물질로 작용할 수 있음을 보였으며, 산화질소 발생을 줄이거나 산화질소에 의한 세포내 단백의 번역후수식화 변조를 회복시키면 심실기능보전심부전을 호전시킬 수 있음을 보였다.

연구진은 생쥐에서 심실기능보전심부전을 발생시켜서 심장에서 유의미하게 변동되는 번역후수식화를 조사하였으며 그 결과로 완만한 인산화 변동과 급격한 S-nitrosylation의 변화를 확인했다. S-nitrosylation이 중요한 역할을 할 것으로 추정하고 S-nitrosylation을 유도하는 산화질소합성 효소를 추적한 결과 nNOS(혹은 NOS1)이 생쥐 모델과 심실기능보전심부전 환자의 심장 표본 모두에서 유의적으로 증가함을 확인했다. 이 후 nNOS 녹아웃 생쥐나 nNOS를 특이적으로 차단하는 약제를 사용하여 심실기능보전심부전 발생을 억제할 수 있음을 보였다. 또한 nNOS의 기질로 HDAC2 cysteine 262, 274 두 곳이 S-nitrosylation 되는 것을 밝혔으며, 두 cysteine을 alanine으로 치환한 유전자적중 (knock in) 생쥐에서는 S-nitrosylation이 발생하지 않은 것을 보였으며 동시에 심실기능보전심부전 역시 발생하지 않는 것을 확인했다. 연구진은 더 나아가 활성산소와 산화질소를 제어하는 주요 유전자인 NRF2를 과발현 시키거나 약제를 통해 활성화시키면 S-nitrosylation이 제거되고 동시에 심실기능보전심부전이 호전됨을 확인했다.

윤소미 박사는 “산화질소를 제공하는 방식은 전신 혈관에 미치는 간접적이면서도 긍정적인 효과와 더불어 심장에 대한 직접적인 악영향이 동시에 발생할 수 있고, 심장에 대한 S-nitrosylation 유도 효과는 심실기능보전심부전을 발생시킬 수 있기 때문에 다른 방식의 임상시험이 필요합니다. 우리 연구팀이 가능성을 보인 NRF2를 통한 S-nitrosylation을 제거하는 접근방법은 eNOS -> cGMP를 경유하는 산화질소의 긍정적인 효과를 제어하지 않는 방식으로 심실기능보전심부전을 완화시킬 수 있기 때문에 매우 중요한 기전이라 할 수 있습니다. 우리의 연구 결과는 향후 새로운 치료제 개발에 중요한 단초가 될 것으로 기대합니다”고 했다.

그림 1. 산화질소에 의한 심실기능보전심부전 발생 기전 모식도: 전신고혈압이나 대사성증후군의 기저질환에 의해 활성화된 nNOS는 산화질소를 생성하며 이는 HDAC2를 포함한 다양한 표적 단백질을 S-nitrosylation 시키며 이로 인해 심실기능보전심부전이 발생한다. NRF2를 직접 과발현시키거나 약제를 통해 활성화시키면 항산화 시스템이 작동하여 denitrosylation 시키고 이는 궁극적으로 심실기능보전심부전을 호전시킨다.