위암 치료제 개발을 위한 새로운 위암형성 과정 규명 및 분자 표적 발굴

 (왼쪽) 남기택 교수(연세대 의과대학), kitaek@yuhs.ac
 (가운데) 정행등 박사 (연세대 의과대학), pwrttony@yuhs.ac
 (오른쪽) 이부현 연구원 (연세대 의과대학), LBH1835@yuhs.ac

연세대 의대 남기택 교수팀(의생명과학부, 교신저자)이 정행등 박사 (의생명과학부)와 이부현 연구원(의생명과학부)을 공동 제1저자로 위암의 새로운 치료 표적 분자인 WFDC2를 발굴한 연구 결과를 ‘Gastroenterology (IF=22.682)’에 최근 게재했다. 

(논문명: WFDC2 promotes spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia through the upregulation of IL33 in response to injury. Gastroenterology, 2021, 161(3):953-967.e15)

이번 연구로 WFDC2의 분비 억제를 통해 위암 발생을 제어하고 치료할 수 있는 가능성이 열렸다.

위암은 전 세계적으로 가장 많이 발생하는 암 종의 하나로서 악성도가 증가 할수록 높은 치사율을 기록하고 있다. 따라서 초기 단계에서 조기진단하거나 분자특이적 치료제를 찾는 것이 질병 극복에 필수적이다. 위암은 몇 가지 단계를 거쳐 발생한다. 일반적으로 위산을 분비하는 벽세포 소실(Oxyntic atrophy, 산분비 위축)에 이어, 전암병변 단계인 Spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM, 화생의 일종)가 형성된다. SPEM은 헬리코박터 감염 등에 의한 만성 면역 반응이 유발되면 위암으로 발전할 수 있다. WFDC2 는 WFDC domain family 중 하나로 난소암의 바이오 마커로 활용되고 있으며, 그 외에도 다양한 질병에서 높게 발현한다고 알려져 있다. 하지만 현재까지도 WFDC2의 작용 기전에 대해서는 거의 연구가 되어있지 않다. 

연구팀은 이번 연구에서 사람의 위암 발달 단계에서 WFDC2가 위암 환자의 조직과 위액에서 높게 발현된다는 것을 밝혔다. 이러한 현상은 전암병변 단계에서도 확인됐다. 점막손상 (Mucosal injury)를 통해 전암병변(SPEM)을 유도하는 물질을 투여한 마우스에서도 위 조직에서 WFDC2가 뚜렷하게 증가했다. 또한 WDFC2를 과량 주입했을 때 전암병변이 생기는 것으로 나타나 WFDC2가 위암 발생의 핵심 단백질이라는 점을 확인했다. 같은 맥락에서 WFDC2 소실 마우스에서는 전암병변 유발 시 벽세포 소실이나 전암병변 등이 뚜렷하게 억제됐다.

연구팀은 이를 바탕으로 interleukin-33 (IL33) 의존적 조절 메커니즘도 밝혀냈다. 생체 내(in vivo) 실험과 위 오가노이드 배양 등을 통해 위 조직 손상 시 증가한 WFDC2가 위 점막의 세포(foveolar cell)에 작용해 IL33의 분비를 조절하고, 이렇게 증가한 IL33은 위에서의 암 발달을 촉진하는 것으로 나타났다. 

[그림 설명]

초기 위암 발달단계에서 Mucosal injury (점막 손상)를 받게 되면 WFDC2 가 Chief cell 로부터 발현되며 이어서 SPEM cell이 뒤이어 높은 량의 WFDC2를 분비하게 된다. 이렇게 증가한 WFDC2 가 위 점막의 Foveolar cell 의 IL33 의 발현을 자극하게 되며 증가한 IL33 은 전 암 병변 발달을 촉진시킨다고 알려진 M2 macrophage 의 polarization을 유도한다. 결국 위 내에서 증가한 WFDC2 는 IL33 발현을 조절하는 인자 역할을 하위 메커니즘을 통해 전 암 병변을 가속화하는 역할을 한다.