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한국실험동물학회 뉴스레터	2022년 6월
[우수논문 소개] 돌연사 주범 심장병 원인 규명, 새 치료법 제시

돌연사 주범 심장병 원인 규명, 새 치료법 제시 - 심장 칼슘 조절 원리 규명 (왼쪽부터) 박남미 박사 (인제대학교 심혈관대사질환센터), 제1저자 Marquez Jubert 박사 (인제대학교 심혈관대사질환센터), 제1저자 김형규 교수 (인제대학교 의과대학, 생리학교실), estrus@inje.ac.kr, 교신저자 한진 교수 (인제대학교 의과대학, 생리학교실), phyhanj@inje.ac.kr, 교신저자 <연구 요약> □ 심장 기능 저하로 신체에 혈액을 원활히 공급하지 못해서 생기는 질환인 심부전. 이러한 심부전 치료의 핵심으로 작용할 수 있는 심장의 정상적인 전기활동과 수축력을 조절하는 새로운 기전을 국내 연구진이 규명하였다. □ 한국연구재단(이사장 이광복)은 인제대학교 심혈관대사질환센터 한진, 김형규 교수 연구팀이 심장의 전기활동과 수축력을 조절하는 세레블론 단백질의 새로운 기능을 규명했다고 밝혔다. □ 심장질환은 암에 이어 국내 사망률 2위에 이르는 질환이며, 매년 유병률이 증가되고 장기간에 걸쳐 건강수명을 단축시키는 고위험 질환으로 알려져 있다. ○ 심부전의 이환율과 유병율은 계속 증가하고 있지만, 여전히 정확한 발병기전과 표준 치료법이 없는 실정이다. 대부분 치료는 생존율 및 증상 개선을 위해 고지혈증, 고혈압 약물 등과 수술적 요법이 병행 사용되고 있다. □ 또한, 기존 연구에서는 심부전 환자의 심장 수축력이 감소되는 근원적 원인이 불분명하였으며, 특히 수축력을 조절하는 칼슘 통로의 기능 저하 원인이 알려지지 않았다. 칼슘통로(L-type칼슘채널) : 심근세포 세포막에 발현되어 세포 내로 칼슘 이온이 선택적으로 들어가는 이온 통로임. 심장의 정상적인 전기활동과 심장 수축력을 조절하는 핵심 이온 통로임. 기능 이상시에 다양한 심장질환을 유발함. 상대적으로 긴 활성시간의 L(ong) type 칼슘채널로 알려짐. □ 이에, 연구팀은 심부전 환자 심장에서 세레블론(cereblon)* 유전자 발현이 증가 되어 있음을 확인하고 이를 바탕으로 심장에서 해당 유전자 조작 생쥐 모델을 제작, 세레블론 단백질이 심장 수축력을 조절하는 칼슘통로를 ‘직접적으로 분해’한다는 새로운 조절 기전을 규명하였다. * 세레블론(cereblon) : 세포 내에서 특정 단백질의 분해를 결정하여 다양한 세포기능을 조절하는 단백질로 2004년 최초 발견됨. 유전자명은 CRBN ○ 이는 심부전 환자 심장 수축력 조절에 관여하는 칼슘통로 기능 저하의 원인임을 확인 하였고, ○ 또한, 세레블론 발현이 적은 생쥐는 더 나은 심장 수축력과 심장질환에 대한 저항성을 가진다는 질병 연관성을 최초로 밝혔다. □ 김형규 교수는 “현재까지 좌심실 박출률 감소 심부전 (HFrEF) 치료의 골든 스탠다드가 없었다"며 "이번 세레블론-칼슘통로 신호전달체계 규명이 새로운 치료제 개발에 시발점이 될 수 있다"고 전했다. * 좌심실 박출률 감소 심부전 치료(HFrEF) : Heart Failure with reduced Ejection Fraction, 수축기 심부전이라고도 하며 온몸으로 피를 보내주는 심장의 좌심실의 수축능력이 저하되는 심장의 기능 이상, 심장질환 환자의 주요 사망원인 □ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실지원사업과 중견연구자지원사업/보호육성분야의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 심혈관질환분야 국제학술지 ‘유럽 심장 저널 (Europena Heart Journal)’에 2월 22일 온라인 게재되었다(논문명: Cereblon contributes to cardiac dysfunction by degrading Cav1.2α. alpha. *Eur Heart J.* 2022. ehac072). [논문 바로가기] <그림 설명> (그림1) 세레블론과 L-형 칼슘채널의 병리학적 조절 기전과 심장 수축기능 개선 효과 세레블론은 심장의 L-형 칼슘채널 단백질 분해를 조절하는 단백질이며 이를 통해 심장 세포 내의 칼슘이온 유입과 칼슘전류를 조절하여 심장의 수축/이완 기능을 조절한다. 심부전환자에서는 세레블론 발현이 증가되어 칼슘채널의 과도한 분해에 의한 심장 수축력이 떨어지고, 세레블론의 기능 조절은 심부전 치료(HFrEF)의 새로운 타깃으로 제시 할 수 있다.

돌연사 주범 심장병 원인 규명, 새 치료법 제시

- 심장 칼슘 조절 원리 규명

(왼쪽부터)

박남미 박사 (인제대학교 심혈관대사질환센터), 제1저자

Marquez Jubert 박사 (인제대학교 심혈관대사질환센터), 제1저자

김형규 교수 (인제대학교 의과대학, 생리학교실), estrus@inje.ac.kr, 교신저자

한진 교수 (인제대학교 의과대학, 생리학교실), phyhanj@inje.ac.kr, 교신저자

<연구 요약>

□ 심장 기능 저하로 신체에 혈액을 원활히 공급하지 못해서 생기는 질환인 심부전. 이러한 심부전 치료의 핵심으로 작용할 수 있는 심장의 정상적인 전기활동과 수축력을 조절하는 새로운 기전을 국내 연구진이 규명하였다.

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 인제대학교 심혈관대사질환센터 한진, 김형규 교수 연구팀이 심장의 전기활동과 수축력을 조절하는 세레블론 단백질의 새로운 기능을 규명했다고 밝혔다.

□ 심장질환은 암에 이어 국내 사망률 2위에 이르는 질환이며, 매년 유병률이 증가되고 장기간에 걸쳐 건강수명을 단축시키는 고위험
질환으로 알려져 있다.

○ 심부전의 이환율과 유병율은 계속 증가하고 있지만, 여전히 정확한 발병기전과 표준 치료법이 없는 실정이다. 대부분 치료는 생존율 및 증상 개선을 위해 고지혈증, 고혈압 약물 등과 수술적 요법이 병행 사용되고 있다.

□ 또한, 기존 연구에서는 심부전 환자의 심장 수축력이 감소되는 근원적 원인이 불분명하였으며, 특히 수축력을 조절하는 칼슘 통로*의 기능 저하 원인이 알려지지 않았다.

* 칼슘통로(L-type칼슘채널) : 심근세포 세포막에 발현되어 세포 내로 칼슘 이온이 선택적으로 들어가는 이온 통로임. 심장의 정상적인 전기활동과 심장 수축력을 조절하는 핵심 이온 통로임. 기능 이상시에 다양한 심장질환을 유발함. 상대적으로 긴 활성시간의 L(ong) type 칼슘채널로 알려짐.

□ 이에, 연구팀은 심부전 환자 심장에서 세레블론(cereblon)* 유전자 발현이 증가 되어 있음을 확인하고 이를 바탕으로 심장에서 해당 유전자 조작 생쥐 모델을 제작, 세레블론 단백질이 심장 수축력을 조절하는 칼슘통로를 ‘직접적으로 분해’한다는 새로운 조절 기전을 규명하였다.

* 세레블론(cereblon) : 세포 내에서 특정 단백질의 분해를 결정하여 다양한 세포기능을 조절하는 단백질로 2004년 최초 발견됨. 유전자명은 CRBN

○ 이는 심부전 환자 심장 수축력 조절에 관여하는 칼슘통로 기능 저하의 원인임을 확인 하였고,

○ 또한, 세레블론 발현이 적은 생쥐는 더 나은 심장 수축력과 심장질환에 대한 저항성을 가진다는 질병 연관성을 최초로 밝혔다.

□ 김형규 교수는 “현재까지 좌심실 박출률 감소 심부전 (HFrEF) 치료의 골든 스탠다드가 없었다"며 "이번 세레블론-칼슘통로 신호전달체계 규명이 새로운 치료제 개발에 시발점이 될 수 있다"고 전했다.

* 좌심실 박출률 감소 심부전 치료(HFrEF) : Heart Failure with reduced Ejection Fraction, 수축기 심부전이라고도 하며 온몸으로 피를 보내주는 심장의 좌심실의 수축능력이 저하되는 심장의 기능 이상, 심장질환 환자의 주요 사망원인

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실지원사업과 중견연구자지원사업/보호육성분야의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 심혈관질환분야 국제학술지 ‘유럽 심장 저널 (Europena Heart Journal)’에 2월 22일 온라인 게재되었다(논문명: Cereblon contributes to cardiac dysfunction by degrading Cav1.2α. alpha. Eur Heart J. 2022. ehac072). [논문 바로가기]

<그림 설명>

(그림1) 세레블론과 L-형 칼슘채널의 병리학적 조절 기전과 심장 수축기능 개선 효과

세레블론은 심장의 L-형 칼슘채널 단백질 분해를 조절하는 단백질이며 이를 통해 심장 세포 내의 칼슘이온 유입과 칼슘전류를 조절하여 심장의 수축/이완 기능을 조절한다. 심부전환자에서는 세레블론 발현이 증가되어 칼슘채널의 과도한 분해에 의한 심장 수축력이 떨어지고, 세레블론의 기능 조절은 심부전 치료(HFrEF)의 새로운 타깃으로 제시 할 수 있다.

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