내장지방과 피하지방의 차이 규명
(왼쪽) 남궁한 박사과정 학생 (서울대학교 생명과학부), hahn1@snu.ac.kr, 공동제1저자
(가운데) 전용근 박사 (서울대학교 생명과학부), jyg.snu@gmail.com, 공동제1저자
(오른쪽) 김재범 교수 (서울대학교 생명과학부), jaebkim@snu.ac.kr, 교신저자
o 서울대학교 자연과학대학 생명과학부 김재범 교수
연구진은 비만 시 내장지방이 피하지방보다 해로운 지방조직으로 작용하는 기전을 조사한 결과 지방조직 내 줄기세포 (adipose
stem cell, ASC)에 그 이유가 있음을 발견하였다. 이번 연구 결과는 에너지대사
연구분야의 최고 국제학술지인 Cell Metabolism지에 게재되었다 (Distinct properties of adipose stem cell subpopulations determine
fat depot-specific characteristics. Cell Metabolism 34(3): 458-472. 2022.).
또한 Nature Reviews Endocrinology지의 ‘Research Highlights’란에 논평이 게재되었다 (Stem
cells define adipose depot differences. Nat Rev Endocrinol. 18(3): 133. 2022.).
[연구
배경]
o 비만은 각종 대사성 질환 (당뇨병 및 심혈관계 질환 등)을 유발하는 핵심 위험요인으로 전세계적으로 엄청난 사회‑경제적 손실을
야기한다. 비만 시 일어나는 백색지방조직의 불균형적 증가와 기능 이상은 대사성 질환의 주요 발병원인이다. 백색지방조직은 크게 내장지방과 피하지방으로 나뉜다. 내장지방의 증가는
대사성 질환의 발병을 유발하는 상대적으로 해로운 상황으로 이해되는 반면, 피하지방의 증가는 소위 이로운
지방조직의 팽창으로 여겨진다. 그러나 내장지방과 피하지방의 차이점은 명확히 밝혀지지 않았다.
o 지방조직에는 분열능 및 지방세포 분화능을 지닌 지방조직 줄기세포 (ASC)가
존재한다. 여러 연구들은 내장지방과 피하지방의 ASC특성이
같지 않음을 보고하였다. 또한 최근 단일세포 전사체분석
(Single-Cell RNA Sequencing, scRNA-seq)을 활용한 연구들은 ASC가
기능적으로 상이한 아집단 (subpopulation)으로 구성되어 있을 가능성을 보고하였다. 그러나 단일세포 수준에서 내장/피하지방 조직과 비만에 따른 ASC의 차이를 비교한 연구는 부재하였다.
[연구 내용 요약]
[그림1] 주요 연구 내용
o 내장지방과 피하지방의 상이한 특성을 ASC가 매개할 가능성을 조사하기
위해 정상 및 비만 마우스에서 내장지방과 피하지방 내 ASC의 특성을 scRNA-seq을 통해 비교하여 내장지방 및 피하지방 특이적인 ASC 아집단들을
동정하였다. 또한 동정한 내장/피하지방 특이적 ASC 아집단들의 기능과 특성을 조절하는 내재적 및 환경적 요인들을 규명하였다.
o scRNA-seq 분석을 통해 피하지방과 내장지방의 ASC를 조사한
결과 각각 고유의 유전자 발현을 나타내는 상이한 아집단들로 구성되어 있음을 관찰하였다. 두 지방조직의ASC를 지방세포 분화 초기 단계 (stage 1, S1)에서 중, 후기 단계 (stage 2,3)까지 3개의 stage로 구분하여 비교하였다. 내장지방의 S1 ASC는 피하지방의 S1 ASC에 비해 지방세포로 쉽게 분화되는 특성이 있음을 발견하였다. 이러한
차이는 내장지방과 피하지방ASC의 내재적 특성에 의한 차이로 피하지방 특이적인 WNT signaling등에 의해 매개될 수 있음을 발견하였다.
o 비만 시 내장지방에서는 ASC로부터 새로운 지방세포로의 분화가 증가하지만
피하지방에서는 이러한 현상이 둔화되어 있었다. 비만 시 내장지방의 S1
ASC의 분열은 증가하는 반면 피하지방의 S1 ASC의 분열은 활성화되지 않았다. 그 원인으로 내장지방 지방세포에서 분비하는 FGF, TGFb 등의 growth factor가 중요함을 제시하였다.
o 비만 시 내장지방에서는 높은 염증 및 섬유화반응이 나타나는 반면 피하지방에서는 이러한 반응이 상대적으로 낮게
유지된다. 이러한 차이를 매개할 수 있는 ASC 아집단을
조사하였다. 비만 시 내장지방 특이적으로 관찰되는 SDC1+
ASC 아집단은 염증 및 섬유화반응을 촉진할 수 있음을 제안하였다. 반면 피하지방 특이적으로
관찰되는 CXCL14+ ASC아집단은 대식세포의 유입을 저해하여 염증반응을 억제할
수 있음을 발견하였다.
o 본 연구는 비만 시 내장지방의 증가가 소위 해로운 변화의 원인이 될 수 있음을 밝힘으로써 내장지방에 의해 유발되는
대사성 질환의 발병과정을 제안하였다. 즉, 비만 시 내장지방
줄기세포는 지방조직 증가와 염증 및 섬유화반응을 촉진하여 대사성 질환의 발병을 유도한다. 반면 피하지방
줄기세포는 에너지 소비를 촉진하고 염증반응을 억제하여 피하지방이 건강한 지방조직으로 기능할 수 있도록 작동한다.
본 연구에서 발견한 해로운 내장지방 줄기세포와 이로운 피하지방 줄기세포는 비만 극복 및 대사성 질환 치료제 개발의 새로운 표적이 될
것으로 예상한다.
[용어 보충 설명]
1. 내장지방 및 피하지방
o 전신적으로 분포하는 지방조직은 크게 열을 생성하는 갈색지방과 에너지를 저장하는 백색지방으로 나뉜다. 백색지방은 해부학적 위치에 따라서 크게 복강에 존재하는 내장지방과 피부 아래에 존재하는 피하지방으로 나뉜다. 내장지방과 피하지방은 상이한 역할, 기능, 발생학적 기원 및 대사성 질환과의 관계성을 가진다. 사람의 경우
내장지방은 주로 복부에 존재하며 (intra abdominal fat) 피하지방은 주로 복부피하 (abdominal subcutaneous fat)와 엉덩이 및 허벅지 (gluteofemoral
fat)에 존재한다. 마우스에서는 사타구니의 inguinal
adiposet tissue가 피하지방의 모델로, 생식소 주변 epididymal adipose tissue가 내장지방의 모델로 주로 활용되고 있다.
2. 지방조직 줄기세포
o 지방조직 줄기세포 (adipose stem cell, ASC)는
지방조직에 존재하는 분열능 및 지방세포 분화능을 지닌 중배엽 유래 (mesenchymal lineage) 세포들이다. 또한 ASC는 여러 사이토카인 및 세포외기질 단백질을 분비하여 지방조직의
기능을 보조한다. ASC는 면역세포 등의 마커인 CD45와
혈관상피세포 마커인 CD31을 발현하지 않으며 PDGFRa, PDGFRb, CD34, CD29,
CD24, SCA-1, DPP4, ICAM1 등의 마커 발현을 통해 정의되고 있다. 많은
연구들은 ASC 집단 내 이질성을 제시하였다. 예를 들어
ASC의 대부분은 제한된 분열능 및 분화능을 지니는 progenitor-like한
세포들이나 CD24를 발현하는 아집단은 보다 높은 줄기세포능(stemness)를
지님이 보고되었다. 또한 염증반응, 섬유화반응, 베이지 지방세포 분화능과 관련해서도 이질성이 보고되고 있다.
논문제목, 페이지번호, 발행년도: Distinct
properties of adipose stem cell subpopulations determine fat depot-specific
characteristics. Cell Metabolism 34(3): 458-472. 2022.
논문URL: https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00542-8