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한국실험동물학회 뉴스레터	2022년 9월
[우수논문 소개] TET 단백질 조절을 통한 비만 및 대사질환 치료할 단초 발견

TET 단백질 조절을 통한 비만 및 대사질환 치료할 단초 발견 - TET 단백질이 비만 환경에서 유도되는 아드레날린 수용체의 변화를 조절 - 비만 및 대사 질환 치료제 개발 청신호 (왼쪽) 변성준 박사 (울산과학기술원, 분자면역학 실험실), sutsj1101@unist.ac.kr, 공동제1저자 (오른쪽) 고명곤 교수 (울산과학기술원, 분자면역학 실험실), mgko@unist.ac.kr, 교신저자 <연구 요약> o 울산과학기술원(UNIST) 생명과학과 고명곤 교수팀이 전북대 안정은 교수팀과 공동으로 TET(Ten-eleven translocation) 단백질을 억제하면 백색 지방 세포가 갈색 지방세포화 되고, 기존 갈색 지방세포는 더 활성화돼 열량 소비를 촉진하고 비만 및 대사질환을 막을 수 있다는 사실을 발견했다. o TET (Ten-eleven-translocation) 단백질은 DNA 메틸화를 조절하는 효소로서 다양한 암 조직에서 유전적 변이 혹은 기능 손실이 보고되었다. 최근 암 조직 뿐 만 아니라 다양한 조직 및 질병에서의 TET 단백질의 후생유전학적 역할이 보고되고 있지만 지방 조직에서의 기능은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. o 최근 발표된 연구 결과를 종합해보면 TET 단백질이 지방세포의 분화에 영향을 미치고 에너지 대사에 연관되어 있을 가능성은 제기되어 왔으나, 실제 TET이 비만 발달 과정에서 작용하는지, 그렇다면 그 작용 메커니즘은 무엇인지 밝혀져 있지 않다. 또한, 아드레날린 수용체를 통한 신호전달은 지방조직에서 지방분해 및 열 생성을 조절한다. 비만 시 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달 감소로 인해 카테콜아민 저항성이 유도되지만 이를 조절하는 분자 기작은 아직 규명되지 않았다. 따라서, 본 연구팀에서는 지방세포에서 TET 단백질을 통한 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 어떻게 조절되는지에 대한 연구를 수행하여 지금까지 알려지지 않은 새로운 작동원리를 밝혀내었다. o 본 연구팀은 고지방식이로 비만을 유도한 실험쥐의 지방조직에서 TET 단백질의 발현 및 활성이 증가 되어 있는 것을 발견하고, 이 단백질의 발현 증가가 지방세포의 에너지 대사 과정과 연관이 있을 것이라는 가설을 세워 다양한 모델의 실험쥐를 통해 이를 검증했다. 이를 통하여, 지방세포에서 TET 단백질이 아드레날린 수용체 발현 및 신호전달 과정을 조절한다는 것을 규명했다. TET 단백질이 결손된 지방세포에서 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 증가되어 있고, 이를 통하여 대사과정에 필요한 지방 분해 및 열 생성이 촉진되는 것을 확인하였다. 특히, 지방조직 특이적으로 TET 단백질이 결핍 된 마우스 모델을 분석한 결과 최근 비만 치료에 각광 받고 있는 갈색지방의 활성이 증가 된 것을 확인하고, 백색 지방조직 속 갈색 지방세포의 기능을 가지는 베이지 지방세포가 크게 증가되어 있는 것을 확인했다. o 연구진은 또한 정상 실험쥐와 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에 고지방식이로 비만을 유도하고 그 변화를 관찰했다. 그 결과, TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서 비만이 억제되는 것을 확인했다. TET 결손 생쥐는 야생형에 비해 체중 및 지방조직의 크기 증가가 현저히 억제되었으며, 인슐린저항성·염증반응·지방간 등의 대사질환도 개선됐다. 또한, 저온 자극에서 TET 단백질이 결핍된 실험쥐에서 열 발생과 에너지 대사가 촉진되는 것을 확인했다. 분자수준에서 이는 TET 단백질이 히스톤 탈아세틸화 효소에 직접 결합하여 이들 효소를 베타 3 아드레날린 수용체 유전자의 프로모터 부위로 유도하여 히스톤 탈아세틸화를 유발하여 전사를 직접적으로 억제하기 때문이다. 그 결과 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서는 아드레날린 수용체의 발현 및 신호 전달이 증가하고 지방세포의 에너지 소비와 열 생성이 증가하였다. 이상의 연구결과를 토대로 본 연구팀에서는 TET 단백질의 발현 및 활성을 조절하는 후보물질을 발굴 할려는 연구를 수행 중에 있으며, 이는 비만 연관 당뇨 및 암 치료제 개발에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 그림 1. TET 결손 생쥐에서 고지방식이에 의한 비만 억제 (A) 고지방식이로 비만을 유도하였을 때 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 체중 증가가 감소함 (B) 고지방식이로 인한 지방세포의 비대증이 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서 감소함 (C) 고지방식이로 인한 인슐린 저항성이 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서 개선 됨 그림 2. TET 결손 실험쥐의 지방세포에서 아드레날린 수용체의 발현 증가 및 열 생성 증가 (A-D) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 지방 조직에서 아드레날린 수용체의 mRNA 및 단백질의 발현이 증가함 (E) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 열 생성이 증가함 (F) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 갈색 지방에서 열 생성 단백질의 발현이 증가함 그림 3. TET 단백질에 의한 아드레날린 수용체 발현 조절 원리와 대사질환 치료 전략 모식도 TET 단밸질이 히스톤 탈 아세틸화 효소와 함께 아드레날린 수용체 발현을 직접적으로 조절함을 확인했다. 이로 인해 지방조직의 열 생성 및 지방분해를 조절함으로써 에너지 소비를 증진시켜 비만으로 인한 당뇨 및 대사질환을 개선 시킬수 있을을 보여주는 개략도 논문제목, 페이지번호, 발행년도: Loss of adipose TET proteins enhances β-adrenergic responses and protects against obesity by epigenetic regulation of β3-AR expression. *Proc Natl Acad Sci U S A.* 119(26): e2205626119. 2022. 논문URL: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2205626119

TET 단백질 조절을 통한 비만 및 대사질환 치료할 단초 발견

- TET 단백질이 비만 환경에서 유도되는 아드레날린 수용체의 변화를 조절

- 비만 및 대사 질환 치료제 개발 청신호

(왼쪽) 변성준 박사 (울산과학기술원, 분자면역학 실험실), sutsj1101@unist.ac.kr, 공동제1저자

(오른쪽) 고명곤 교수 (울산과학기술원, 분자면역학 실험실), mgko@unist.ac.kr, 교신저자

<연구 요약>

o 울산과학기술원(UNIST) 생명과학과 고명곤 교수팀이 전북대 안정은 교수팀과 공동으로 TET(Ten-eleven translocation) 단백질을 억제하면 백색 지방 세포가 갈색 지방세포화 되고, 기존 갈색 지방세포는 더 활성화돼 열량 소비를 촉진하고 비만 및 대사질환을 막을 수 있다는 사실을 발견했다.

o TET (Ten-eleven-translocation) 단백질은 DNA 메틸화를 조절하는 효소로서 다양한 암 조직에서 유전적 변이 혹은 기능 손실이 보고되었다. 최근 암 조직 뿐 만 아니라 다양한 조직 및 질병에서의 TET 단백질의 후생유전학적 역할이 보고되고 있지만 지방 조직에서의 기능은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.

o 최근 발표된 연구 결과를 종합해보면 TET 단백질이 지방세포의 분화에 영향을 미치고 에너지 대사에 연관되어 있을 가능성은 제기되어 왔으나, 실제 TET이 비만 발달 과정에서 작용하는지, 그렇다면 그 작용 메커니즘은 무엇인지 밝혀져 있지 않다. 또한, 아드레날린 수용체를 통한 신호전달은 지방조직에서 지방분해 및 열 생성을 조절한다. 비만 시 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달 감소로 인해 카테콜아민 저항성이 유도되지만 이를 조절하는 분자 기작은 아직 규명되지 않았다. 따라서, 본 연구팀에서는 지방세포에서 TET 단백질을 통한 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 어떻게 조절되는지에 대한 연구를 수행하여 지금까지 알려지지 않은 새로운 작동원리를 밝혀내었다.

o 본 연구팀은 고지방식이로 비만을 유도한 실험쥐의 지방조직에서 TET 단백질의 발현 및 활성이 증가 되어 있는 것을 발견하고, 이 단백질의 발현 증가가 지방세포의 에너지 대사 과정과 연관이 있을 것이라는 가설을 세워 다양한 모델의 실험쥐를 통해 이를 검증했다. 이를 통하여, 지방세포에서 TET 단백질이 아드레날린 수용체 발현 및 신호전달 과정을 조절한다는 것을 규명했다. TET 단백질이 결손된 지방세포에서 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 증가되어 있고, 이를 통하여 대사과정에 필요한 지방 분해 및 열 생성이 촉진되는 것을 확인하였다. 특히, 지방조직 특이적으로 TET 단백질이 결핍 된 마우스 모델을 분석한 결과 최근 비만 치료에 각광 받고 있는 갈색지방의 활성이 증가 된 것을 확인하고, 백색 지방조직 속 갈색 지방세포의 기능을 가지는 베이지 지방세포가 크게 증가되어 있는 것을 확인했다.

o 연구진은 또한 정상 실험쥐와 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에 고지방식이로 비만을 유도하고 그 변화를 관찰했다. 그 결과, TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서 비만이 억제되는 것을 확인했다. TET 결손 생쥐는 야생형에 비해 체중 및 지방조직의 크기 증가가 현저히 억제되었으며, 인슐린저항성·염증반응·지방간 등의 대사질환도 개선됐다. 또한, 저온 자극에서 TET 단백질이 결핍된 실험쥐에서 열 발생과 에너지 대사가 촉진되는 것을 확인했다. 분자수준에서 이는 TET 단백질이 히스톤 탈아세틸화 효소에 직접 결합하여 이들 효소를 베타 3 아드레날린 수용체 유전자의 프로모터 부위로 유도하여 히스톤 탈아세틸화를 유발하여 전사를 직접적으로 억제하기 때문이다. 그 결과 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서는 아드레날린 수용체의 발현 및 신호 전달이 증가하고 지방세포의 에너지 소비와 열 생성이 증가하였다. 이상의 연구결과를 토대로 본 연구팀에서는 TET 단백질의 발현 및 활성을 조절하는 후보물질을 발굴 할려는 연구를 수행 중에 있으며, 이는 비만 연관 당뇨 및 암 치료제 개발에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

그림 1. TET 결손 생쥐에서 고지방식이에 의한 비만 억제

(A) 고지방식이로 비만을 유도하였을 때 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 체중 증가가 감소함

(B) 고지방식이로 인한 지방세포의 비대증이 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서 감소함

그림 2. TET 결손 실험쥐의 지방세포에서 아드레날린 수용체의 발현 증가 및 열 생성 증가

(A-D) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 지방 조직에서 아드레날린 수용체의 mRNA 및 단백질의 발현이 증가함

(E) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 열 생성이 증가함

(F) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 갈색 지방에서 열 생성 단백질의 발현이 증가함

그림 3. TET 단백질에 의한 아드레날린 수용체 발현 조절 원리와 대사질환 치료 전략 모식도

TET 단밸질이 히스톤 탈 아세틸화 효소와 함께 아드레날린 수용체 발현을 직접적으로 조절함을 확인했다. 이로 인해 지방조직의 열 생성 및 지방분해를 조절함으로써 에너지 소비를 증진시켜 비만으로 인한 당뇨 및 대사질환을 개선 시킬수 있을을 보여주는 개략도

논문제목, 페이지번호, 발행년도: Loss of adipose TET proteins enhances β-adrenergic responses and protects against obesity by epigenetic regulation of β3-AR expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 119(26): e2205626119. 2022.

논문URL: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2205626119

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