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한국실험동물학회 뉴스레터	2022년 6월
[우수연구실소개] 가천대학교 의과대학 세포운명결정 실험실

가천대학교 의과대학 세포운명결정 실험실 (Laboratory of Cell fate decision) □ 연구책임자 및 구성원 교수(연구책임자): 김익수 (iksookim@gachon.ac.kr, https://sites.google.com/view/ikim-lcfd ) 박사후연구원 : 정지영 (jiyeong.leejeong@gmail.com) 연구원 : 이고은 (goeun.bn@gmail.com) 학부 연구생 : 이윤재 (eyunjae1748@gmail.com) □ 교수소개 - 세포운명결정 연구실의 김익수 교수님은 서울대학교 생명과학부에서 분자세포생물학 후성유전학으로 박사학위를 취득하였고, 이 후 하버드 의과대학 (Harvard Medical School), 브로드 연구소의 (Broad Institute of MIT and Harvard) Brad Bernstein’s lab 에서 박사 후 연구원으로 연구를 진행하였습니다. 세포 분화 모델로서 마우스 hematopoiesis 에서 후성유전학적 조절에 의한 혈액 세포 발달 과정을 연구하였고, 마우스 배아와 오가노이드 모델에서 단일세포 기술과 단일세포 운명 추적 기술을 사용하여 세포 분화 과정을 단일 세포 수준으로 재구성하고 각 분화 시점에서 작용하는 후성유전학적 변화를 규명하였습니다. 2020년 9월 서울대학교 연구교수를 거쳐 2021년 3월 가천대학교 의과대학 조교수로 부임하였습니다. □ 연구실 개요 및 주요 연구 소개 세포운명결정 연구실은 단일 세포 수준에서 모델 시스템의 모든 세포 분화 경로를 재구성하여, 세포형에 따른 분화 경로 선택 과정을 규명하고, 이를 이용해 세포 분화 경로를 선택적으로 수정하고 유도할 수 있는 시스템을 개발하기 위해 연구를 진행하고 있습니다. 단일 세포 후성유전체/전사체 및 경로 추적의 최신 기술 발전은 기존에 불가능하다고 여겨졌던 다양한 세포의 상태와 분화 시점을 기록하고 그 특성의 분석을 가능하게 합니다. 우리 연구실은 세포 분화 경로와 단일 세포 후성유전체/전사체 지도를 매핑하기 위해 배아 발생, 장 재생 및 암 발생의 오가노이드 모델 시스템을 사용하고 있습니다. 특히, 중요한 세포 분화 결정 과정에서 세포 운명 선택이 정확한 시/공간에서 후성유전학적 메커니즘에 의해 제어될 수 있다는 증거를 찾고 있습니다. 실제로, 저희는 DNA 메틸화의 변화가 배아 오가노이드 분화 모델에서 다음 단계에서 나타나는 특정 세포형을 결정한다는 결과를 보고 하였습니다. (Cell Report, 2020). 현재 scRNA-seq, scATAC-seq 및 single cell multiomics 접근 방식을 사용하여 세포 운명 선택 시 유전 및 후성 유전학적 세포 상태를 규명하려는 연구를 진행하고 있습니다. 단일 세포 기술은 다양하게 발전되어 왔지만 위와 같은 새로운 질문에 대한 답을 얻기 위해서는 기존 시스템의 한계로 인해 새로운 기술 개발이 필요합니다. 저희 실험실은 scRNA-seq과 long-read DNA 시퀀싱을 결합하여 동일한 단일 세포에서 전사체와 시간이 기록된 바코드를 읽는 단일 세포 멀티오믹스의 핵심 방법을 개발하였습니다. 또한, 이러한 다중 모드 데이터를 추출하고 통합하기 위해서, 머신 러닝 기반의 알고리즘을 사용하여 분화 경로를 재구성 하였고 다양한 단일 세포 시퀀싱 결과를 매핑하여 유전체, 후성유전체를 분석하는 연구를 진행하고 있습니다. 나아가 새로운 알고리즘을 사용하여 다중 모드 데이터를 2D 또는 3D 공간에 통합하려고 합니다. 위와 같은 목적을 위해 저희 실험실은 새로운 단일 세포 기술 개발을 수행하고 있으며, 모든 구성원이 생물정보학적 분석을 수행할 수 있는 computational pipeline을 구축하고 있습니다. 새로운 기술 개발과 이에 따른 실험적 데이터의 확보, 그리고 컴퓨터 알고리즘을 이용한 분석, 이 세가지가 잘 조화되어 연구를 진행한다면 저희가 목표로 하는 세포 운명 결정 과정의 모든 메커니즘을 규명할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. □ 주요 논문성과 1. Kang, C.K., Kim, M., Lee, S., Kim, G., Choe, P.G., Park, W.B., Kim, N.J., Lee, C.-H., Kim, I.S., Jung, K., Lee, D.S., Shin, H.M., Kim, H.R., Oh, M.D., (2021) Longitudinal Analysis of Human Memory T-Cell Response according to the Severity of Illness up to 8 Months after SARS-CoV-2 Infection. J. Infect. Dis., 224 (1): 39–48. 2. Yu, Y.S., Shin, H-J.R., Kim, D., Baek, S.A., Choi, S.A., Ahn, H., Shamim, A., Kim, J., Kim, I.S., Kim, K.K., Won, K., Baek, S.H., (2020) Pontin Arginine Methylation by CARM1 Is Crucial for Epigenetic Regulation of Autophagy. Nature Comm., 11, 6297. 3. Kim, I.S., Wu, J., Rahme, G.J., Battaglia, S., Dixit, A., Gaskell, E., Chen, H., Pinello, L., and Bernstein, B.E. (2020). Parallel Single-Cell RNA-Seq and Genetic Recording Reveals Lineage Decisions in Developing Embryoid Bodies. Cell Reports, 33, 108222. 4. Lee, I.K., Song, H., Kim, H., Kim, I.S., Tran, N. L., Kim, S., Oh, S. J., Lee, J. M., (2020) RORα Regulates Cholesterol Metabolism of CD8+ T Cell for Anti-Cancer Immunity. Cancers, 12 (7):1733 5. Brumbaugh, J., Kim, I.S., Ji, F., Huebner, A., Di Stefano, B., Schwarz, B.A., Charlton, J., Coffey, A., Choi, J., Walsh, R.M., Schindler, J.W., Anselmo, A., Meissner, A., Sadreyev, R.I., Bernstein, B.E., Hock, H., and Hochedlinger, K. (2019) Inducible histone K-to-M mutations are dynamic tools to probe the physiological role of site- specific histone methylation in vitro and in vivo. Nature Cell Biology, 21, 1449–1461. (*co-first author)

가천대학교 의과대학 세포운명결정 실험실

(Laboratory of Cell fate decision)

□ 연구책임자 및 구성원

교수(연구책임자): 김익수 (iksookim@gachon.ac.kr, https://sites.google.com/view/ikim-lcfd )
박사후연구원 : 정지영 (jiyeong.leejeong@gmail.com)
연구원 : 이고은 (goeun.bn@gmail.com)
학부 연구생 : 이윤재 (eyunjae1748@gmail.com)

□ 교수소개

- 세포운명결정 연구실의 김익수 교수님은 서울대학교 생명과학부에서 분자세포생물학 후성유전학으로 박사학위를 취득하였고, 이 후 하버드 의과대학 (Harvard Medical School), 브로드 연구소의 (Broad Institute of MIT and Harvard) Brad Bernstein’s lab 에서 박사 후 연구원으로 연구를 진행하였습니다. 세포 분화 모델로서 마우스 hematopoiesis 에서 후성유전학적 조절에 의한 혈액 세포 발달 과정을 연구하였고, 마우스 배아와 오가노이드 모델에서 단일세포 기술과 단일세포 운명 추적 기술을 사용하여 세포 분화 과정을 단일 세포 수준으로 재구성하고 각 분화 시점에서 작용하는 후성유전학적 변화를 규명하였습니다. 2020년 9월 서울대학교 연구교수를 거쳐 2021년 3월 가천대학교 의과대학 조교수로 부임하였습니다.

□ 연구실 개요 및 주요 연구 소개

세포운명결정 연구실은 단일 세포 수준에서 모델 시스템의 모든 세포 분화 경로를 재구성하여, 세포형에 따른 분화 경로 선택 과정을 규명하고, 이를 이용해 세포 분화 경로를 선택적으로 수정하고 유도할 수 있는 시스템을 개발하기 위해 연구를 진행하고 있습니다.

단일 세포 후성유전체/전사체 및 경로 추적의 최신 기술 발전은 기존에 불가능하다고 여겨졌던 다양한 세포의 상태와 분화 시점을 기록하고 그 특성의 분석을 가능하게 합니다. 우리 연구실은 세포 분화 경로와 단일 세포 후성유전체/전사체 지도를 매핑하기 위해 배아 발생, 장 재생 및 암 발생의 오가노이드 모델 시스템을 사용하고 있습니다. 특히, 중요한 세포 분화 결정 과정에서 세포 운명 선택이 정확한 시/공간에서 후성유전학적 메커니즘에 의해 제어될 수 있다는 증거를 찾고 있습니다. 실제로, 저희는 DNA 메틸화의 변화가 배아 오가노이드 분화 모델에서 다음 단계에서 나타나는 특정 세포형을 결정한다는 결과를 보고 하였습니다. (Cell Report, 2020). 현재 scRNA-seq, scATAC-seq 및 single cell multiomics 접근 방식을 사용하여 세포 운명 선택 시 유전 및 후성 유전학적 세포 상태를 규명하려는 연구를 진행하고 있습니다.

단일 세포 기술은 다양하게 발전되어 왔지만 위와 같은 새로운 질문에 대한 답을 얻기 위해서는 기존 시스템의 한계로 인해 새로운 기술 개발이 필요합니다. 저희 실험실은 scRNA-seq과 long-read DNA 시퀀싱을 결합하여 동일한 단일 세포에서 전사체와 시간이 기록된 바코드를 읽는 단일 세포 멀티오믹스의 핵심 방법을 개발하였습니다. 또한, 이러한 다중 모드 데이터를 추출하고 통합하기 위해서, 머신 러닝 기반의 알고리즘을 사용하여 분화 경로를 재구성 하였고 다양한 단일 세포 시퀀싱 결과를 매핑하여 유전체, 후성유전체를 분석하는 연구를 진행하고 있습니다. 나아가 새로운 알고리즘을 사용하여 다중 모드 데이터를 2D 또는 3D 공간에 통합하려고 합니다.

위와 같은 목적을 위해 저희 실험실은 새로운 단일 세포 기술 개발을 수행하고 있으며, 모든 구성원이 생물정보학적 분석을 수행할 수 있는 computational pipeline을 구축하고 있습니다. 새로운 기술 개발과 이에 따른 실험적 데이터의 확보, 그리고 컴퓨터 알고리즘을 이용한 분석, 이 세가지가 잘 조화되어 연구를 진행한다면 저희가 목표로 하는 세포 운명 결정 과정의 모든 메커니즘을 규명할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

□ 주요 논문성과

1. Kang, C.K., Kim, M., Lee, S., Kim, G., Choe, P.G., Park, W.B., Kim, N.J., Lee, C.-H., Kim, I.S., Jung, K., Lee, D.S., Shin, H.M., Kim, H.R., Oh, M.D., (2021) Longitudinal Analysis of Human Memory T-Cell Response according to the Severity of Illness up to 8 Months after SARS-CoV-2 Infection. J. Infect. Dis., 224 (1): 39–48.

2. Yu, Y.S., Shin, H-J.R., Kim, D., Baek, S.A., Choi, S.A., Ahn, H., Shamim, A., Kim, J., Kim, I.S., Kim, K.K., Won, K., Baek, S.H., (2020) Pontin Arginine Methylation by CARM1 Is Crucial for Epigenetic Regulation of Autophagy. Nature Comm., 11, 6297.

3. Kim, I.S., Wu, J., Rahme, G.J., Battaglia, S., Dixit, A., Gaskell, E., Chen, H., Pinello, L., and Bernstein, B.E. (2020). Parallel Single-Cell RNA-Seq and Genetic Recording Reveals Lineage Decisions in Developing Embryoid Bodies. Cell Reports, 33, 108222.

4. Lee, I.K., Song, H., Kim, H., Kim, I.S., Tran, N. L., Kim, S., Oh, S. J.*, Lee, J. M.*, (2020) RORα Regulates Cholesterol Metabolism of CD8+ T Cell for Anti-Cancer Immunity. Cancers, 12 (7):1733

5. Brumbaugh, J.*, Kim, I.S.*, Ji, F., Huebner, A., Di Stefano, B., Schwarz, B.A., Charlton, J., Coffey, A., Choi, J., Walsh, R.M., Schindler, J.W., Anselmo, A., Meissner, A., Sadreyev, R.I., Bernstein, B.E., Hock, H., and Hochedlinger, K. (2019) Inducible histone K-to-M mutations are dynamic tools to probe the physiological role of site- specific histone methylation in vitro and in vivo. Nature Cell Biology, 21, 1449–1461. (*co-first author)

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