미토리보좀 단백질 결손에 의한 간암 진행 기전 규명


(왼쪽) 송병섭 연구원 (충남대학교병원 위촉연구원), bssongstat@gmail.com, 제1저자

(가운데) 문지선 연구원 (충남대학교병원 위촉연구원), furzey@naver.com, 제1저자

(오른쪽) 이현승 교수 (충남대학교 의과대학 내분비대사내과), jmpbooks@cnu.ac.kr, 교신저자

충남대학교 의과대학 이현승 교수 연구팀은 미토콘드리아 리보좀의 간암 특이적인 기능 결함이 암조직에 침윤하는 T세포의 에너지 대사조절을 통해 항암 사이토카인의 생산을 감소시킨다는 결과를 간암 환자 데이터와 생쥐 실험을 통해 세계 최초로 규명했다. (논문제목: Mitoribosomal defects aggravate liver cancer via aberrant glycolytic flux and T cell exhaustion. Journal of Immunotherapy of Cancer. 2022 May;10(5):e004337). (논문 바로 가기)

연구진은 대규모 간암 전사체 데이터베이스 분석을 통해서 사람 간암의 진행에서 미토콘드리아 리보좀 구성 단백질의 발현 변화를 먼저 확인하고 난 뒤에, 간세포 특이적으로 CR6-interacting factor-1(CRIF1) 이라는 미토콘드리아 리보좀 구성단백질을 결손시킨 후에 마우스에 간암을 유도하였다. 이를 통해서 미토콘드리아 구성단백질의 결손은 간암의 진행을 촉진시킨다는 것을 확인하였고, 암미세환경 내의 T세포 탈진을 주요 악화기전으로 제시하였다.

따라서 이번 연구를 통해 제시한 간암 세포의 미토콘드리아 리보좀이 간암 치료의 새로운 타겟으로 작용할 수 있다는 근거를 바탕으로 미토콘드리아 리보좀 단백질 발현 패턴에 따른 간암 환자 재분류 및 새로운 치료전략을 제시하는데 활용될 수 있을 것이다.

<연구 요약>

○미토콘드리아 리보좀 단백질 발현과 간암 진행의 상관성을 사람 간암 전사체 데이터베이스와 마우스 간암 모델에서 암미세환경 내의 면역세포 분석을 통해서 입증하였다.

<주요 연구 내용>

○ 본 연구팀은 미토콘드리아 리보좀 구성단백질 CRIF1을 간세포 특이적으로 결손시킨 뒤에, 간세포의 에너지 대사가 해당작용 쪽으로 전환되는 것을 간세포 전사체 분석과 생체 대사 유동속도 분석을 통해서 확인하였다.

[그림 1] 간세포 특이적 Crif1 유전자 결손에 의한 간조직 전사체 및 생체 대사체 유동 속도 변화분석

○ 간세포 특이적 Crif1 유전자 결손은 미토콘드리아 옥스포스 복합체 구성 단백질의 발현을 감소시키고, 마우스에서 성별에 관계 없이 간암의 진행을 촉진시킨다. 

[그림 2] 간세포 특이적 Crif1 유전자 결손 마우스 제작 및 간암 유도

[그림 3] 간세포 특이적 Crif1 유전자 결손 간암 모델에서 암미세환경 내의 T세포 탈진 증가와 인터페론 감마 발현 감소