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한국실험동물학회 뉴스레터	2022년 12월
[우수논문 소개] 자가 T-cell 기반 펩타이드 약물 생산 및 방출시키는 치료기술 개발

자가 T-cell 기반 펩타이드 약물 생산 및 방출시키는 치료기술 개발 - 체내에서 펩타이드 약물을 생성하는 세포치료제 개발 및 중증감염질환 개선 효능 검증 김혜림 박사과정 학생 (KIST, 연세대학교), hyelimkim@kist.re.kr, 공동제1저자 손보람 박사 (한양대학교), boramson@hanyang.ac.kr, 공동제1저자 서은우 석박사 통합과정 학생 (KIST, UST), eunu_seo@kist.re.kr, 공동제1저자 김홍남 박사 (KIST 뇌과학연구소), hongnam.kim@kist.re.kr, 공동교신저자 박희호 교수 (한양대학교), parkhh@hanyang.ac.kr, 공동교신저자 이원화 교수 (성균관대학교), wonhwalee@skku.edu, 공동교신저자 o 성균관대학교 화학과 이원화 교수, 한양대학교 생명공학부 박희호 교수, 한국과학기술연구원(KIST) 뇌과학연구소 김홍남 박사팀은 “Cleavage-Responsive Biofactory T Cells Suppress Infectious Diseases-Associated Hypercytokinemia” 논문을 통해 중증 호흡기 감염성 질환을 개선할 수 있는 펩타이드 약물을 체내에서 생성하는 새로운 치료 기술을 개발했다고 밝혔다. 본 연구결과는 Advanced Science (IF 17.521)에 2022년 9월 15일자로 개제되었다. (논문 바로가기) 1. 연구 배경 o 패혈증 치료제로 유일하게 FDA 승인받은 Xigris (Activated Protein C, APC)는 미비한 효능과 짧은 반감기, 부작용으로 인해 2011년 시장에서 퇴출되었다. SARS, MERS, COVID-19과 같은 감염질환의 사인이 사이토카인 폭풍에 의한 패혈 쇼크라고 밝혀졌지만, 현재 중증으로 진행된 환자를 치료하는 방법은 산소치료와 스테로이드가 유일한 상황이다. 포스트 팬데믹 질환에 대응하기 위해서라도 감염원에 직접적으로 작용하는 약물 개발이 아닌 중증 질환을 치료할 수 있는 약물 개발이 절실하다. o 이에 본 연구팀은 영남대병원 안준홍 교수 연구진과 함께 공동연구를 수행하였으며, COVID-19 환자의 샘플을 분석하여 예후가 좋지 않은 환자들의 중증 질환 진단 바이오마커 발굴뿐만 아니라 바이오팩토리 기술로 새로운 치료 전략을 수립하였다. ‘바이오팩토리’란 펩타이드 약물의 한계를 극복하고자 본 연구팀에서는 체내의 세포에서 펩타이드 약물을 표면에 발현시키고 절단 효소에 의해 체내를 순환할 수 있게 만든 새로운 개념이다. 2. 연구 내용 o 패혈증 치료제로 유일하게 FDA 승인받았던 Lilly사의 Xigris (APC)의 유효 도메인과 작용점인 EPCR, PAR-1 수용체의 안정성을 증가할 수 있는 전략으로 디자인된 펩타이드 약물을 생산하는 세포치료제로 다양한 중증 염증 질환으로 확대 적용할 수 있는 기술이다. 이는 FDA 승인받은 CAR-T 세포치료제와는 다른 전략이며 펩타이드 약물을 생산하는 새로운 세포치료제 플랫폼을 개발한 점에서 의의가 크다. o 본 연구팀에서 개발한 세포치료제는 혈액에서 분리한 T 세포에 혈관 세포 보호 기전을 활성화할 수 있는 펩타이드와 수용체를 절단하는 효소의 기질을 동시에 발현시켜 심각한 혈관 염증 반응들을 조절하는 기전이다. 세포치료제는 펩타이드 약물과 결합하는 EPCR과 PAR 수용체의 절단(shedding)을 감소시키고 약물 결합능이 증가되었다. 이러한 수용체 활성 효과는 중증 염증반응을 조절하여 호흡기 손상을 회복시킬 수 있으며, 패혈 쇼크와 ARDS (급성 호흡부전 증후군)을 개선하는 효과를 검증했다. o 특히, 이번 연구에서는 인체와 면역/염증 반응이 다른 실험동물의 한계점을 극복하기 위해, 3차원 혈관 구조에 중증 COVID-19 환자의 상태를 구현한 COVID-19 on a chip을 제작하여 펩타이드 약물의 효과를 규명함으로서 임상적 활용이 가능함을 밝혔다. 3. 연구의의 o 본 성과는 최근 전세계적으로 코로나바이러스 변이로 인해 여전히 고통받고 있는 상황에서 기저질환이 있는 고위험군의 사망률을 개선하는 새로운 치료전략을 제시한 것이다. 성균관대학교 화학과 이원화 교수는 “향후 포스트 팬데믹 질환에 대응하기 위해서는 감염원 특이적인 치료제 개발도 중요하지만, 중증질환으로 진행되는 예후 예측과 급성호흡부전증후군 (ARDS), 패혈 쇼크 (Septic shock)를 개선할 수 있는 치료제가 개발되어야 사망률을 개선할 수 있을 것이다”며 “현재의 산소치료와 장기 처방시 부작용이 심각한 스테로이드 약물이외에 새로운 치료 전략 개발이 시급하기 때문에 이번 연구 성과는 중증 감염질환 극복을 위한 새로운 치료제 개발 기술의 패러다임을 제시한 것이다”라고 설명했다.

자가 T-cell 기반 펩타이드 약물 생산 및 방출시키는 치료기술 개발

- 체내에서 펩타이드 약물을 생성하는 세포치료제 개발 및 중증감염질환 개선 효능 검증

김혜림 박사과정 학생 (KIST, 연세대학교), hyelimkim@kist.re.kr, 공동제1저자
손보람 박사 (한양대학교), boramson@hanyang.ac.kr, 공동제1저자
서은우 석박사 통합과정 학생 (KIST, UST), eunu_seo@kist.re.kr, 공동제1저자
김홍남 박사 (KIST 뇌과학연구소), hongnam.kim@kist.re.kr, 공동교신저자
박희호 교수 (한양대학교), parkhh@hanyang.ac.kr, 공동교신저자
이원화 교수 (성균관대학교), wonhwalee@skku.edu, 공동교신저자

o 성균관대학교 화학과 이원화 교수, 한양대학교 생명공학부 박희호 교수, 한국과학기술연구원(KIST) 뇌과학연구소 김홍남 박사팀은 “Cleavage-Responsive Biofactory T Cells Suppress Infectious Diseases-Associated Hypercytokinemia” 논문을 통해 중증 호흡기 감염성 질환을 개선할 수 있는 펩타이드 약물을 체내에서 생성하는 새로운 치료 기술을 개발했다고 밝혔다. 본 연구결과는 Advanced Science (IF 17.521)에 2022년 9월 15일자로 개제되었다. (논문 바로가기)

1. 연구 배경

o 패혈증 치료제로 유일하게 FDA 승인받은 Xigris (Activated Protein C, APC)는 미비한 효능과 짧은 반감기, 부작용으로 인해 2011년 시장에서 퇴출되었다. SARS, MERS, COVID-19과 같은 감염질환의 사인이 사이토카인 폭풍에 의한 패혈 쇼크라고 밝혀졌지만, 현재 중증으로 진행된 환자를 치료하는 방법은 산소치료와 스테로이드가 유일한 상황이다. 포스트 팬데믹 질환에 대응하기 위해서라도 감염원에 직접적으로 작용하는 약물 개발이 아닌 중증 질환을 치료할 수 있는 약물 개발이 절실하다.

o 이에 본 연구팀은 영남대병원 안준홍 교수 연구진과 함께 공동연구를 수행하였으며, COVID-19 환자의 샘플을 분석하여 예후가 좋지 않은 환자들의 중증 질환 진단 바이오마커 발굴뿐만 아니라 바이오팩토리 기술로 새로운 치료 전략을 수립하였다. ‘바이오팩토리’란 펩타이드 약물의 한계를 극복하고자 본 연구팀에서는 체내의 세포에서 펩타이드 약물을 표면에 발현시키고 절단 효소에 의해 체내를 순환할 수 있게 만든 새로운 개념이다.

2. 연구 내용

o 패혈증 치료제로 유일하게 FDA 승인받았던 Lilly사의 Xigris (APC)의 유효 도메인과 작용점인 EPCR, PAR-1 수용체의 안정성을 증가할 수 있는 전략으로 디자인된 펩타이드 약물을 생산하는 세포치료제로 다양한 중증 염증 질환으로 확대 적용할 수 있는 기술이다. 이는 FDA 승인받은 CAR-T 세포치료제와는 다른 전략이며 펩타이드 약물을 생산하는 새로운 세포치료제 플랫폼을 개발한 점에서 의의가 크다.

o 본 연구팀에서 개발한 세포치료제는 혈액에서 분리한 T 세포에 혈관 세포 보호 기전을 활성화할 수 있는 펩타이드와 수용체를 절단하는 효소의 기질을 동시에 발현시켜 심각한 혈관 염증 반응들을 조절하는 기전이다. 세포치료제는 펩타이드 약물과 결합하는 EPCR과 PAR 수용체의 절단(shedding)을 감소시키고 약물 결합능이 증가되었다. 이러한 수용체 활성 효과는 중증 염증반응을 조절하여 호흡기 손상을 회복시킬 수 있으며, 패혈 쇼크와 ARDS (급성 호흡부전 증후군)을 개선하는 효과를 검증했다.

o 특히, 이번 연구에서는 인체와 면역/염증 반응이 다른 실험동물의 한계점을 극복하기 위해, 3차원 혈관 구조에 중증 COVID-19 환자의 상태를 구현한 COVID-19 on a chip을 제작하여 펩타이드 약물의 효과를 규명함으로서 임상적 활용이 가능함을 밝혔다.

3. 연구의의

o 본 성과는 최근 전세계적으로 코로나바이러스 변이로 인해 여전히 고통받고 있는 상황에서 기저질환이 있는 고위험군의 사망률을 개선하는 새로운 치료전략을 제시한 것이다. 성균관대학교 화학과 이원화 교수는 “향후 포스트 팬데믹 질환에 대응하기 위해서는 감염원 특이적인 치료제 개발도 중요하지만, 중증질환으로 진행되는 예후 예측과 급성호흡부전증후군 (ARDS), 패혈 쇼크 (Septic shock)를 개선할 수 있는 치료제가 개발되어야 사망률을 개선할 수 있을 것이다”며 “현재의 산소치료와 장기 처방시 부작용이 심각한 스테로이드 약물이외에 새로운 치료 전략 개발이 시급하기 때문에 이번 연구 성과는 중증 감염질환 극복을 위한 새로운 치료제 개발 기술의 패러다임을 제시한 것이다”라고 설명했다.

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