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한국실험동물학회 뉴스레터	2022년 9월
[우수연구실소개] 충남대학교 생화학과 생체대사제어연구실

충남대학교 생화학과 생체대사제어연구실 1. 연구책임자 최동욱 충남대학교 생화학과 이메일 주소: dongwook_choi@cnu.ac.kr 2. 실험실 사진 및 구성원 소개 (왼쪽부터 아래부터 시계방향) 박도영, 홍성아, 임규민, 김민영, 김영은 3. 연구실 개요 생체대사제어 연구실은 2021년 3월 충남대학교 생화학과에서 문을 연 후로 5명의 학생들과 생체 특정 세포 내 연료 대사의 생화학적 조절 기작 및 그 생리적, 병리적 연관성에 중점을 두고 다양한 연구를 수행하고 있습니다. 연료대사 (Fuel metabolism)란 생체 내 대표 연료인 포도당을 비롯한 탄수화물과 아미노산, 지질, 케톤체와 같은 특정 대사물질의 합성 및 분해, 사용을 의미합니다. 이러한 연료물질들은 세포내 다양한 de novo 대사 경로의 생합성 전구체 및 주요 생체 에너지 합성의 핵심적인 원료로 여겨져 왔을 뿐만 아니라 최근 들어 세포 생리에 필수적인 단백질 신호전달경로를 조절하는 핵심 조절신호인자로 작용한다는 보고들이 나오면서 그 중요성이 더욱 부각되고 있는 실정입니다 [1]. 그림 1. 세포 내 연료 대사 조절 기작과 기능 및 생리적 연관성 우리도 각자 좋아하는 음식들이 있듯이, 각각의 세포들 역시 선호하는 연료들이 있습니다. 대부분의 세포들은 이러한 ‘연료 편식’이 상당히 뚜렷하지만, 특정한 생리적 상황에서는 세포가 선호하는 연료가 극적으로 바뀌기도 하는데, 이는 세포 생리 및 기능 변화의 핵심적인 원인 및 결과로 작용하곤 합니다. 뿐만 아니라, 이러한 연료 대사 조절 기작에 문제가 생길 경우 만성 대사 질환을 비롯한 다양한 질병을 야기하기도 합니다. 오래전부터 축적된 이러한 흥미로운 관찰결과들로부터 유래한 연료대사 분야의 가장 핵심적인 질문 중에 하나는, 1) ‘세포가 내부에 존재하는 수많은 연료 중에서 어떻게/왜 특정 연료를 선호하는지’, 그리고 2) ‘그 생리적 병리적 관련성은 무엇인지’ 입니다. 저희 연구실은 이러한 질문들에 초점을 맞추고, 특정 질병 기반 세포 내 다양한 연료대사 경로의 활성/변화에 대한 생화학적 조절 기작 및 그 생리적 병리적 연관성에 관한 다양한 연구들을 활발히 진행하고 있습니다. 4. 주요 연구 내용 현재 저희 실험실에서 관심있어 하는 연구주제들은 다음과 같이 크게 3가지입니다 (그림 2 SUBJECTS). 주제 1) 특정 세포내 연료 대사가 조절되는 생화학적 기작, 주제2) 연료 대사 조절 기작 손상과 병리질환 발생의 생화학적 인과관계 주제 3) 특정 대사질환의 생체마커 동정 그림 2. 연구실 내 연료대사 조절 관심 연구 주제 및 가용 플랫폼 각각의 주제들은 독립적일 수 없고 매우 유기적이며, 현재 실험실 내 정립된 1) ‘생쥐 및 인간 유래 특정 세포의 1차 배양 플랫폼’, 2) ‘질량분석기기 기반 메타볼로믹스 및 동위원소 추적법 핵심 원천기술’ 을 이용 (그림 2, PLATFORMS), 1) 지방간 및 간섬유화를 비롯한 비알콜성 지방간 질환 (Non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD), 그리고 2) 특발성 폐섬유화 (Idiopathic pulmonary disease; IPF) 질병을 중심으로 해당 기관 내 세포 이질성을 구성하는 여러 세포유형들의 연료대사 조절/변화의 생화학적 기작 및 병리적 관련성에 관한 다양한 연구를 수행하고 있습니다. (1) 간세포 및 간미세환경 내 간성상, 면역세포 연료대사 조절/변화와 지방간, 간섬유화의 병리적 연관성 NAFLD는 서구화된 고탄수화물 기반 식습관 및 운동부족 등으로 인해 간 내 과다한 양의 지방구가 축적되는 현상으로, 국내 성인인구의 약 30퍼센트 이상이 이 질병을 앓고 있을 정도로 높은 유병율을 보이는 현대인의 대표적인 만성대사 질환입니다. 이러한 지방간은 초기 증상이 거의 없어 침묵의 병이라고 불리우지만, 방치될 경우 지방간염에서 더 나아가 생명을 위협하는 비가역적 간질환인 간 섬유화 및 간경변, 간암까지 야기하는 무서운 질병입니다. 하지만 현재까지 FDA에 승인된 치료약이 없기에, 전세계적으로 치료제 개발을 위한 많은 기초 임상 연구가 활발하게 이루어지고 있는 실정입니다. 사실 지방간은 연료대사의 관점으로 보았을 때 간 내 탄수화물의 지질 전환 과다 및 지질 분해 효율 감소에 문제가 생겨서 발생하는 질병입니다. 이러한 관점과 더불어 미국에서 박사 후 연수 과정 동안 진행한 간세포 내 지질 연료의 합성 및 분해 기반 생화학적 기작 연구와 더불어 다양한 대사물질 분석/동정 경험[2,3,4]을 바탕으로 저희 연구실에서는 현재 다양한 탄소길이를 가지는 지방산 및 분지사슬 아미노산 (Branched chain amino acids; BCAAs)의 지방간 기반 연료대사 변화 및 그 병인 관련성에 관한 연구를 진행하고 있습니다 (그림 3, AIM 1). 그림 3. 간 내 다양한 세포의 연료대사와 지방간, 간섬유화의 생리적 병리적 연관성 및 생화학적 기작 연구 비알콜성 지방간 유래 간섬유화에 대한 연구는 질병의 비가역성 및 간경변/간암과의 밀접한 연관성에 기인하여 최근들어 수많은 연구들이 이루어지고 있지만 아직 마땅한 치료제가 개발되어 있지 않은 상황입니다. 이러한 간섬유화 과정에서 발생하는 간세포와 간성상세포, 주변 면역세포 내 연료 대사 변화 및 이와 관련된 특정 대사물질의 분비/수송의 대사생화학적 기작, 그 병리적 관련성 역시 연구실 내 핵심적인 연구주제 중 하나입니다 (그림 3, AIM 2). (2) 침투 면역세포 및 폐섬유아세포, 표피세포의 연료대사 조절/변화 및 폐섬유화와의 병리적 연관성 최근 들어 흡연 및 점점 심각해지는 환경오염, 그리고 COVID-19 을 위시한 다양한 호흡기 감염병 창궐로 인해 폐질환에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 그 중에서도 폐포 주변에 발생한 섬유화로 인해 심각한 호흡곤란을 야기하는 IPF 질환은 노령층을 중심으로 꾸준히 증가하는 추세입니다. 특히 발병 시 진단후 평균 생존 기간이 4~5년 정도로 굉장히 짧은데 반해, 현존하는 치료제는 섬유화 경과를 늦춰주는 정도의 경미한 효과로 인해 폐질환 연구 및 제약 시장에서 국제적으로 주목받고 있는 질병입니다[5]. 이러한 질병의 대표적인 병인 현상으로는 폐포 내 거주 및 침투 활성 대식세포 유래 사이토카인에 의해 유도되는 폐섬유아세포의 과다한 섬유화 유발 물질 분비를 들수 있습니다. 사실 폐손상 및 감염에 의해 대식세포의 폐포 내 침투 및 활성은 감염 유발 병원균을 제거하고 손상된 세포를 제거하는 정상적인 면역 반응입니다. 그림 4. 폐 미세환경 내 다양한 세포들의 연료대사와 폐섬유화의 병리적 연관성 및 생화학적 기작 연구 하지만 IPF환자의 경우 침투한 면역세포들이 감염 병원균을 제대로 제거하지 못하는 반면, 증가된 염증반응 및 섬유화 유도 사이토카인 분비를 통해 폐섬유아세포를 과도하게 자극, 섬유화를 유도하는 콜라겐의 폐포 주변 과다 축적을 야기합니다. 저희 실험실은 대식세포를 위시한 다양한 면역세포 내 연료대사에 관한 과거 연구 경험을 바탕으로 면역세포들이 과도하게 분비하는 혈소판 유래 성장인자(Platelet derived growth factor: PDGF)를 비롯한 섬유화 유도 단백질 외에도 섬유화 반응에 핵심적인 역할을 하는 면역세포 내 연료대사경로 및 관련 분비 대사물질이 있을 것이라는 가설을 바탕으로 이를 규명하는 다양한 연구를 수행 (그림 4, AIM 1)하고 있습니다. 더 나아가 내재적 면역반응을 매개하는 호중구, 대식세포뿐만 아니라, IPF 환자에 침투되어 섬유화에 기여를 한다고 알려져 있는 적응 면역반응 매개 T 세포에 의한 폐 미세환경 내 섬유아세포 및 표피세포의 대사적 리모델링 및 그 병리적 연관성에 대한 연구도 현재 진행 중에 있습니다 (그림 4, AIM 2). 5. 맺음말 저희 연구실을 소개드릴 수 있는 기회를 주신 한국 실험동물학회 관계자 분들께 깊은 감사의 인사를 드립니다. 6. 주요연구성과 1) Choi DW et al., Dysregulated methionine redox control leads to an altered fuel preference associated with hyperactivation of M1 macrophage. [In revision at Cell Reports] (Corresponding author) 2) Choi DW et al., Mitochondrial fragmentation facilitates long chain fatty acid oxidation. *[In revision at EMBO journal]* 3) Choi DW et al., Development of a novel fluorescent biosensor for dynamic monitoring of metabolic methionine redox status in cells and tissues. *Biosensors and bioelectronics. 2021 Feb 15;178:113031 4) Choi DW et al., HCF-1 regulates de novo* lipogenesis through a nutrient sensitive complex with ChREBP. *Molecular Cell. 2019 Jul 25;75(2):357-371 5) Choi DW et al,. The deubuiquitinating enzyme USP20 stabilize ULK1 and promotes autophagy initiation. EMBO reports. 2018 Apr;19(4). pii: e44378 6) Choi DW et al,. WIP1, a Homeostatic Regulator of the DNA Damage Response, Is Targeted by HIPK2 for Phosphorylation and Degradation. Molecular Cell*. 2013 July 16 8;51(3):374-85.

충남대학교 생화학과 생체대사제어연구실

1. 연구책임자

최동욱

충남대학교 생화학과

이메일 주소: dongwook_choi@cnu.ac.kr

2. 실험실 사진 및 구성원 소개

(왼쪽부터 아래부터 시계방향) 박도영, 홍성아, 임규민, 김민영, 김영은

3. 연구실 개요
생체대사제어 연구실은 2021년 3월 충남대학교 생화학과에서 문을 연 후로 5명의 학생들과 생체 특정 세포 내 연료 대사의 생화학적 조절 기작 및 그 생리적, 병리적 연관성에 중점을 두고 다양한 연구를 수행하고 있습니다.

연료대사 (Fuel metabolism)란 생체 내 대표 연료인 포도당을 비롯한 탄수화물과 아미노산, 지질, 케톤체와 같은 특정 대사물질의 합성 및 분해, 사용을 의미합니다. 이러한 연료물질들은 세포내 다양한 de novo 대사 경로의 생합성 전구체 및 주요 생체 에너지 합성의 핵심적인 원료로 여겨져 왔을 뿐만 아니라 최근 들어 세포 생리에 필수적인 단백질 신호전달경로를 조절하는 핵심 조절신호인자로 작용한다는 보고들이 나오면서 그 중요성이 더욱 부각되고 있는 실정입니다 [1].

그림 1. 세포 내 연료 대사 조절 기작과 기능 및 생리적 연관성

우리도 각자 좋아하는 음식들이 있듯이, 각각의 세포들 역시 선호하는 연료들이 있습니다. 대부분의 세포들은 이러한 ‘연료 편식’이 상당히 뚜렷하지만, 특정한 생리적 상황에서는 세포가 선호하는 연료가 극적으로 바뀌기도 하는데, 이는 세포 생리 및 기능 변화의 핵심적인 원인 및 결과로 작용하곤 합니다. 뿐만 아니라, 이러한 연료 대사 조절 기작에 문제가 생길 경우 만성 대사 질환을 비롯한 다양한 질병을 야기하기도 합니다.

오래전부터 축적된 이러한 흥미로운 관찰결과들로부터 유래한 연료대사 분야의 가장 핵심적인 질문 중에 하나는, 1) ‘세포가 내부에 존재하는 수많은 연료 중에서 어떻게/왜 특정 연료를 선호하는지’, 그리고 2) ‘그 생리적 병리적 관련성은 무엇인지’ 입니다. 저희 연구실은 이러한 질문들에 초점을 맞추고, 특정 질병 기반 세포 내 다양한 연료대사 경로의 활성/변화에 대한 생화학적 조절 기작 및 그 생리적 병리적 연관성에 관한 다양한 연구들을 활발히 진행하고 있습니다.

4. 주요 연구 내용

현재 저희 실험실에서 관심있어 하는 연구주제들은 다음과 같이 크게 3가지입니다 (그림 2 SUBJECTS).

주제 1) 특정 세포내 연료 대사가 조절되는 생화학적 기작,

주제2) 연료 대사 조절 기작 손상과 병리질환 발생의 생화학적 인과관계

주제 3) 특정 대사질환의 생체마커 동정

그림 2. 연구실 내 연료대사 조절 관심 연구 주제 및 가용 플랫폼

각각의 주제들은 독립적일 수 없고 매우 유기적이며, 현재 실험실 내 정립된 1) ‘생쥐 및 인간 유래 특정 세포의 1차 배양 플랫폼’, 2) ‘질량분석기기 기반 메타볼로믹스 및 동위원소 추적법 핵심 원천기술’ 을 이용 (그림 2, PLATFORMS), 1) 지방간 및 간섬유화를 비롯한 비알콜성 지방간 질환 (Non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD), 그리고 2) 특발성 폐섬유화 (Idiopathic pulmonary disease; IPF) 질병을 중심으로 해당 기관 내 세포 이질성을 구성하는 여러 세포유형들의 연료대사 조절/변화의 생화학적 기작 및 병리적 관련성에 관한 다양한 연구를 수행하고 있습니다.

(1) 간세포 및 간미세환경 내 간성상, 면역세포 연료대사 조절/변화와 지방간, 간섬유화의 병리적 연관성

NAFLD는 서구화된 고탄수화물 기반 식습관 및 운동부족 등으로 인해 간 내 과다한 양의 지방구가 축적되는 현상으로, 국내 성인인구의 약 30퍼센트 이상이 이 질병을 앓고 있을 정도로 높은 유병율을 보이는 현대인의 대표적인 만성대사 질환입니다. 이러한 지방간은 초기 증상이 거의 없어 침묵의 병이라고 불리우지만, 방치될 경우 지방간염에서 더 나아가 생명을 위협하는 비가역적 간질환인 간 섬유화 및 간경변, 간암까지 야기하는 무서운 질병입니다. 하지만 현재까지 FDA에 승인된 치료약이 없기에, 전세계적으로 치료제 개발을 위한 많은 기초 임상 연구가 활발하게 이루어지고 있는 실정입니다.

사실 지방간은 연료대사의 관점으로 보았을 때 간 내 탄수화물의 지질 전환 과다 및 지질 분해 효율 감소에 문제가 생겨서 발생하는 질병입니다. 이러한 관점과 더불어 미국에서 박사 후 연수 과정 동안 진행한 간세포 내 지질 연료의 합성 및 분해 기반 생화학적 기작 연구와 더불어 다양한 대사물질 분석/동정 경험[2,3,4]을 바탕으로 저희 연구실에서는 현재 다양한 탄소길이를 가지는 지방산 및 분지사슬 아미노산 (Branched chain amino acids; BCAAs)의 지방간 기반 연료대사 변화 및 그 병인 관련성에 관한 연구를 진행하고 있습니다 (그림 3, AIM 1).

그림 3. 간 내 다양한 세포의 연료대사와 지방간, 간섬유화의 생리적 병리적 연관성 및 생화학적 기작 연구

비알콜성 지방간 유래 간섬유화에 대한 연구는 질병의 비가역성 및 간경변/간암과의 밀접한 연관성에 기인하여 최근들어 수많은 연구들이 이루어지고 있지만 아직 마땅한 치료제가 개발되어 있지 않은 상황입니다. 이러한 간섬유화 과정에서 발생하는 간세포와 간성상세포, 주변 면역세포 내 연료 대사 변화 및 이와 관련된 특정 대사물질의 분비/수송의 대사생화학적 기작, 그 병리적 관련성 역시 연구실 내 핵심적인 연구주제 중 하나입니다 (그림 3, AIM 2).

(2) 침투 면역세포 및 폐섬유아세포, 표피세포의 연료대사 조절/변화 및 폐섬유화와의 병리적 연관성

최근 들어 흡연 및 점점 심각해지는 환경오염, 그리고 COVID-19 을 위시한 다양한 호흡기 감염병 창궐로 인해 폐질환에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 그 중에서도 폐포 주변에 발생한 섬유화로 인해 심각한 호흡곤란을 야기하는 IPF 질환은 노령층을 중심으로 꾸준히 증가하는 추세입니다. 특히 발병 시 진단후 평균 생존 기간이 4~5년 정도로 굉장히 짧은데 반해, 현존하는 치료제는 섬유화 경과를 늦춰주는 정도의 경미한 효과로 인해 폐질환 연구 및 제약 시장에서 국제적으로 주목받고 있는 질병입니다[5].

이러한 질병의 대표적인 병인 현상으로는 폐포 내 거주 및 침투 활성 대식세포 유래 사이토카인에 의해 유도되는 폐섬유아세포의 과다한 섬유화 유발 물질 분비를 들수 있습니다. 사실 폐손상 및 감염에 의해 대식세포의 폐포 내 침투 및 활성은 감염 유발 병원균을 제거하고 손상된 세포를 제거하는 정상적인 면역 반응입니다.

그림 4. 폐 미세환경 내 다양한 세포들의 연료대사와 폐섬유화의 병리적 연관성 및 생화학적 기작 연구

하지만 IPF환자의 경우 침투한 면역세포들이 감염 병원균을 제대로 제거하지 못하는 반면, 증가된 염증반응 및 섬유화 유도 사이토카인 분비를 통해 폐섬유아세포를 과도하게 자극, 섬유화를 유도하는 콜라겐의 폐포 주변 과다 축적을 야기합니다.

저희 실험실은 대식세포를 위시한 다양한 면역세포 내 연료대사에 관한 과거 연구 경험을 바탕으로 면역세포들이 과도하게 분비하는 혈소판 유래 성장인자(Platelet derived growth factor: PDGF)를 비롯한 섬유화 유도 단백질 외에도 섬유화 반응에 핵심적인 역할을 하는 면역세포 내 연료대사경로 및 관련 분비 대사물질이 있을 것이라는 가설을 바탕으로 이를 규명하는 다양한 연구를 수행 (그림 4, AIM 1)하고 있습니다.

더 나아가 내재적 면역반응을 매개하는 호중구, 대식세포뿐만 아니라, IPF 환자에 침투되어 섬유화에 기여를 한다고 알려져 있는 적응 면역반응 매개 T 세포에 의한 폐 미세환경 내 섬유아세포 및 표피세포의 대사적 리모델링 및 그 병리적 연관성에 대한 연구도 현재 진행 중에 있습니다 (그림 4, AIM 2).

5. 맺음말

저희 연구실을 소개드릴 수 있는 기회를 주신 한국 실험동물학회 관계자 분들께 깊은 감사의 인사를 드립니다.

6. 주요연구성과

1) Choi DW et al., Dysregulated methionine redox control leads to an altered fuel preference associated with hyperactivation of M1 macrophage. [In revision at Cell Reports] (Corresponding author)

2) Choi DW et al., Mitochondrial fragmentation facilitates long chain fatty acid oxidation. [In revision at EMBO journal]

3) Choi DW et al., Development of a novel fluorescent biosensor for dynamic monitoring of metabolic methionine redox status in cells and tissues. Biosensors and bioelectronics. 2021 Feb 15;178:113031

4) Choi DW et al., HCF-1 regulates de novo lipogenesis through a nutrient sensitive complex with ChREBP. Molecular Cell. 2019 Jul 25;75(2):357-371

5) Choi DW et al,. The deubuiquitinating enzyme USP20 stabilize ULK1 and promotes autophagy initiation. EMBO reports. 2018 Apr;19(4). pii: e44378

6) Choi DW et al,. WIP1, a Homeostatic Regulator of the DNA Damage Response, Is Targeted by HIPK2 for Phosphorylation and Degradation. Molecular Cell. 2013 July 16 8;51(3):374-85.

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