염증성 혈관질환 치료표적 발굴
-PTP4A1에 의한 혈관 내피세포의 염증반응 제어
(왼쪽부터)
조민지 박사 (한국생명공학연구원), jmj834@kribb.re.kr, 공동 제1저자
이동광 박사 (한국생명공학연구원), creator@kribb.re.kr, 공동 제1저자
박종길 박사 (한국생명공학연구원), jonggilpark@kribb.re.kr, 공동 교신저자
민정기 박사 (현, ㈜맵틱스), jekmin@mabtics.co.kr, 공동 교신저자
<연구 요약>
◌ 동맥경화증에서 혈관염증 반응은 혈관내피세포의 세포부착단백질(intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 및 혈관부착단백질(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)과 같은 세포부착분자에 단핵구 세포와
같은 면역세포가 부착하여 내피세포를 투과하여 혈관 내막으로 이동한 후 대식세포로 분화하여 산화된 지방 및 손상된 세포 등을 탐식하게 되며, 염증반응을 유도하게 되며, 과도한 지질을 탐식한 세포는 포말세포(Foam cell)로 변하고 궁극적으로 세포사멸이 유도되면서 염증반응이 심화되는데, 혈관내피세포의 부착단백질들의 작용을 억제하거나 부착단백질의 발현을 제어함으로써 혈관염증과 관련된 질환의 치료제
개발을 위한 방안이 제시되고 있으나, 현재까지 혈관 내피세포의 염증반응을 조절하는 인자 및 기전에 대한
연구가 부족하다.
◌ 한국생명공학연구원 바이오신약중개연구센터 연구팀은 혈관 내피세포의 염증반응 제어에 관여하는
유전자 PTP4A1을 발견하고, 관련 기전을 규명하였다. PTP4A1 유전자는 세포 내 신호전달을 매개하는 효소로, 간 재생과
세포 성장에 관여하는 것으로 알려져 있었으나, 연구팀은 고지혈증 생쥐모델에서 동맥겨오하가 발생하면 PTP4A1 발현에 차이가 발생하는 것에 착안하여, 인간 혈관 내피세포에
이를 적용하여 PTP4A1를 억제하자 면역세포의 반응이 눈에 띄게 증가하며 급성 염증반응이 일어나고
동맥경화증의 병변도 급격하게 늘어난다는 사실을 발견하였다. 또한, 연구팀은
PTP4A1이 세포부착단백질(cell adhesion
molecules)의 발현을 조절하는 인자 NF-κB의 신호전달 활성을 억제하는 것을 밝혔는데, 이는 PTP4A1이 전사인자 USF-1의 활성을 증진하여 A20(TNFAIP3) 유전자의 전사를 촉진하고, 생성된 A20가 NF-κB의 신호전달 활성을 억제하여 혈관 내피세포의 염증반응을 제어 것으로 밝혀졌다.
◌ 본 연구는 “동맥경화증과 급성 혈관염증 반응에서 PTP4A1 유전자가 신호전달 조절인자 역할을 한다는 사실을 최초로 밝힌 연구”로
혈관염증성 질병의 새로운 치료제 개발을 위한 표적을 발굴한 의의를 지니며, 이 연구 성과는 유럽 심장학회에서
발간하는 심혈관 분야의 세계적 권위지인 Cardiovascular Research(IF 14.239)에
2022년 12월 19일에
온라인판에 게재되었다.
[그림 1] 본 연구 내용의 graphical abstract.
[그림 2] 고지혈증
마우스 모델 ApoE-/- 마우스에서 PTP4A1 유전자
결핍에 의한 동맥경화 병변 형성 증가
(A) 대동맥 궁(aortic
arch)에서 동맥경화 병변
(B) 대동맥(aorta)에서
동맥경화 병변
(C) 대동맥 동(aortic sinus)에서
동맥경화 병변
(D) 동맥경화 병변에서 세포부착인자 (ICAM-1 및
VCAM-1)와 대식세포(MOMA-2) 면역염색
논문제목: Endothelial PTP4A1 mitigates vascular inflammation via USF1/A20
axis-mediated NF-κB inactivation
페이지번호: Online ahead of print.
논문URL: https://doi.org/10.1093/cvr/cvac193
