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한국실험동물학회 뉴스레터	2023년 6월
[우수논문 소개] 당뇨유전자 TCF7L2에 의한 비알콜성 지방간질환 조절기전 확립

TCF7L2에 의한 비알콜성 지방간질환 조절기전 확립 - 간세포 자율 메커니즘을 통한, 당뇨 유전자 TCF7L2의 지방생합성 조절 최초 규명 - 진행형 비알콜성 지방간질환의 진단 및 치료전략의 실마리 제공 (왼쪽부터) 이다솜 박사 (한국과학기술원/한국생명공학연구원), newspace399@gmail.com, 공동제1저자 안태현 박사과정 학생 (한국생명공학연구원/UST), anth0291@kribb.re.kr, 공동제1저자 김현미 박사 (한국생명공학연구원/UST), khm7607@kribb.re.kr, 공동제1저자 오경진 교수 (한국생명공학연구원/UST), kjoh80@kribb.re.kr, 교신저자 ◌ 한국생명공학연구원(KRIBB) 오경진 교수 연구팀은, 당뇨유전자 TCF7L2가 간세포 자율적 메커니즘(Cell-autonomous mechanism)을 통해 지방생합성을 조절함으로써 비알콜성 지방간 제어에 기여할 수 있음을 처음으로 밝혔다. 특히, 이는 고탄수화물 식이 및 당뇨병과 관련된 진행형 비알콜성 지방간의 조절에 있어 유망한 조절인자 및 치료전략을 제시한 결과라고 할 수 있다. 본 연구결과는 Diabetologia(IF: 10.460)에 2023년 2월 10일자로 게재되었다 (Tcf7l2 in hepatocytes regulates de novo lipogenesis in diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice. *Diabetologia. 66:931–954. 2023.). [연구 배경]* ◌ 비알콜성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 은 알코올 또는 바이러스 감염과 상관없이 간세포 내에 중성지방이 과다하게 축적되어 있는 상태로, 지방이 간무게의 5% 이상 침착된 상태를 말하며, 단순지방증 (simple steatosis, NAFL)에서 부터 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 나아가 간섬유증 및 간경변까지 포함하는 광범위한 개념이다 [그림 1]. 그림 1. 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 개념 및 범위 ◌ 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 비만 및 제 2형 당뇨병과 밀접한 관계가 있으며, 당뇨환자에서 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 유병률은 55~70%에 이른다 [그림 2]. 그림 2. 당뇨환자에서 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 유병률 ◌ 최근, 비알콜성 지방간질환(NAFLD)과 제 2형 당뇨병(type 2 diabetes)의 공존은 중요한 문제로 대두되고 있는데, 이는 제 2형 당뇨병을 동반한 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 환자의 경우, 대사프로필이 불량하고, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경변(liver cirrhosis), 간암(hepatocellular carcinoma, HCC)과 같은 진행된 형태의 질환으로 빠른 시간 내에 악화될 위험성이 높기 때문이다 [그림 3]. 그림 3. 제 2형 당뇨(T2DM)와 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 공존에 따른 대사프로필의 악화 ◌ 당뇨유전자 TCF7L2는 제2형 당뇨병과 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 연관성을 설명할 수 있는 유전적 요인으로 제안되었음에도 불구하고, 그 연관성은 여전히 불분명하며, NAFLD의 병인에서 TCF7L2의 분자적 메커니즘과 기능에 대해서 또한 알려진 바가 거의 없다. ◌ 본 연구에서는, NAFLD 환자의 간조직과 식이유도 NAFLD 마우스 모델의 간조직 및 일차간세포주에서 당뇨유전자 TCF7L2의 발현수준이 감소함을 확인하였고, 감소된 발현수준이 간 내 지방축적을 유도하였을 것이라는 가설을 세우고 연구를 진행하였다. [연구 내용 요약] ◌ 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 간내 중성지방(triglyceride, TG) 의 과도한 축적을 특징으로 하며, 주요 발생원인으로는 1> 간세포 내로의 과도한 외인성 지방산 흡수(excessive exogenous fatty acid uptake)와 2> 증가된 내인성 지방산 합성(increased endogenous fatty acid synthesis; De novo lipogenesis, DNL)에 기인한다. ◌ 본 연구에서는 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 발생의 주요 위험요인에 기초하여, 간세포 내 TCF7L2가 결여된 마우스에 1> 고지방식이(high-fat diet, HFD)를 제공하여 외인성 지방산을 제공하거나, 2> 재섭식 및 고탄수화물 식이(high-carbohydrate diet, HCD)를 제공하여 내인성 지방산 합성(DNL)을 자극하여, 간세포 내 TCF7L2 결손으로 인한 간 TG 축적의 기본 메커니즘과 대사 표현형을 조사했다. ◌ 그 결과, 간세포 특이적 TCF7L2 결손 마우스는 고지방식이(HFD)보다는 고탄수화물 식이(HCD)조건에서, 간내 중성지방(TG)과 혈중 알라닌아미노전이효소(Alanine aminotransferase, ALT) 수준의 상승과 함께 내당능장애와 인슐린 감수성의 저하, 간내 인슐린 신호전달체계의 저하를 나타냈다[그림 4]. 이러한 결과는, TCF7L2의 결손이 간세포 자율 메커니즘(Cell-autonomous mechanism)에 의한 지방생합성(de novo lipogenesis) 효율의 증가 때문임을 알 수 있었다. 그림 4. 고탄수화물식이 및 고지방식이 동안, 간세포 특이적 TCF7L2 결손의 효과 ◌ 생체 내에서 간세포 특이적 TCF7L2 결손은 지방생합성(DNL)을 유도하는 재섭식(refeeing) 조건에서, 탄수화물 부하시간 및 부하량의 증가에 따라 지방생합성(DNL)을 현격히 증가시키는 것을 볼 수 있었다 [그림 5]. 그림 5. 탄수화물 부하조건에서, TCF7L2 결손에 따른 간 내 지방생합성(DNL)의 변화 ◌ mRNA-seq 데이터의 Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) 분석을 통하여, TCF7L2의 간세포내 결손이 지방생합성(DNL) 핵심 전사조절인자인 ChREBP와 SREBP1c 신호전달체계의 활성조절을 통하여 간내 지질대사를 조절함을 알 수 있었다 [그림 6]. 그림 6. 간세포 특이적 TCF7L2 결손 마우스 간 조직의 mRNA-seq 결과의 GSEA 분석 ◌ 분자적 기전으로, TCF7L2는 ChREBP의 O-GlcNAcylation과 단백질 안정성을 조절하고, SREBP1c mRNA를 표적으로 하는 miRNA (miR-33-5p)의 전사를 직접적으로 조절함으로써, ChREBP와 SREBP1c의 활성조절 및 간 내 지방생합성(DNL)을 조절함을 알 수 있었다 [그림 7]. 그림 7. 당뇨 유전자 TCF7L2에 의한 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 조절기전 모식도 ◌ 탄수화물 식이섭취와 관련된 TCF7L2의 간내 발현수준의 감소는 간내 지방생합성(DNL)의 조절실패에 따른 지질대사장애를 반영하며, 이러한 연구 결과는 식이 탄수화물 및 당뇨와 관련된 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 완화를 위한 치료 전략과 지방생합성(DNL)과 관련된 인간 질환의 관리 및 치료를 위한 실마리를 제공하리라 생각된다. 논문제목, 페이지번호, 발행년도: Tcf7l2 in hepatocytes regulates de novo lipogenesis in diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice. *Diabetologia. 66:931–954. 2023 논문URL:* https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-023-05878-8

TCF7L2에 의한 비알콜성 지방간질환 조절기전 확립

- 간세포 자율 메커니즘을 통한, 당뇨 유전자 TCF7L2의 지방생합성 조절 최초 규명
- 진행형 비알콜성 지방간질환의 진단 및 치료전략의 실마리 제공

(왼쪽부터)

이다솜 박사 (한국과학기술원/한국생명공학연구원), newspace399@gmail.com, 공동제1저자

안태현 박사과정 학생 (한국생명공학연구원/UST), anth0291@kribb.re.kr, 공동제1저자

김현미 박사 (한국생명공학연구원/UST), khm7607@kribb.re.kr, 공동제1저자

오경진 교수 (한국생명공학연구원/UST), kjoh80@kribb.re.kr, 교신저자

◌ 한국생명공학연구원(KRIBB) 오경진 교수 연구팀은, 당뇨유전자 TCF7L2가 간세포 자율적 메커니즘(Cell-autonomous mechanism)을 통해 지방생합성을 조절함으로써 비알콜성 지방간 제어에 기여할 수 있음을 처음으로 밝혔다. 특히, 이는 고탄수화물 식이 및 당뇨병과 관련된 진행형 비알콜성 지방간의 조절에 있어 유망한 조절인자 및 치료전략을 제시한 결과라고 할 수 있다. 본 연구결과는 Diabetologia(IF: 10.460)에 2023년 2월 10일자로 게재되었다 (Tcf7l2 in hepatocytes regulates de novo lipogenesis in diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice. Diabetologia. 66:931–954. 2023.).

[연구 배경]

◌ 비알콜성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 은 알코올 또는 바이러스 감염과 상관없이 간세포 내에 중성지방이 과다하게 축적되어 있는 상태로, 지방이 간무게의 5% 이상 침착된 상태를 말하며, 단순지방증 (simple steatosis, NAFL)에서 부터 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 나아가 간섬유증 및 간경변까지 포함하는 광범위한 개념이다 [그림 1].

그림 1. 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 개념 및 범위

◌ 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 비만 및 제 2형 당뇨병과 밀접한 관계가 있으며, 당뇨환자에서 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 유병률은 55~70%에 이른다 [그림 2].

그림 2. 당뇨환자에서 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 유병률

◌ 최근, 비알콜성 지방간질환(NAFLD)과 제 2형 당뇨병(type 2 diabetes)의 공존은 중요한 문제로 대두되고 있는데, 이는 제 2형 당뇨병을 동반한 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 환자의 경우, 대사프로필이 불량하고, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경변(liver cirrhosis), 간암(hepatocellular carcinoma, HCC)과 같은 진행된 형태의 질환으로 빠른 시간 내에 악화될 위험성이 높기 때문이다 [그림 3].

그림 3. 제 2형 당뇨(T2DM)와 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 공존에 따른 대사프로필의 악화

◌ 당뇨유전자 TCF7L2는 제2형 당뇨병과 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 연관성을 설명할 수 있는 유전적 요인으로 제안되었음에도 불구하고, 그 연관성은 여전히 불분명하며, NAFLD의 병인에서 TCF7L2의 분자적 메커니즘과 기능에 대해서 또한 알려진 바가 거의 없다.

◌ 본 연구에서는, NAFLD 환자의 간조직과 식이유도 NAFLD 마우스 모델의 간조직 및 일차간세포주에서 당뇨유전자 TCF7L2의 발현수준이 감소함을 확인하였고, 감소된 발현수준이 간 내 지방축적을 유도하였을 것이라는 가설을 세우고 연구를 진행하였다.

[연구 내용 요약]

◌ 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 간내 중성지방(triglyceride, TG) 의 과도한 축적을 특징으로 하며, 주요 발생원인으로는 1> 간세포 내로의 과도한 외인성 지방산 흡수(excessive exogenous fatty acid uptake)와 2> 증가된 내인성 지방산 합성(increased endogenous fatty acid synthesis; De novo lipogenesis, DNL)에 기인한다.

◌ 본 연구에서는 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 발생의 주요 위험요인에 기초하여, 간세포 내 TCF7L2가 결여된 마우스에 1> 고지방식이(high-fat diet, HFD)를 제공하여 외인성 지방산을 제공하거나, 2> 재섭식 및 고탄수화물 식이(high-carbohydrate diet, HCD)를 제공하여 내인성 지방산 합성(DNL)을 자극하여, 간세포 내 TCF7L2 결손으로 인한 간 TG 축적의 기본 메커니즘과 대사 표현형을 조사했다.

◌ 그 결과, 간세포 특이적 TCF7L2 결손 마우스는 고지방식이(HFD)보다는 고탄수화물 식이(HCD)조건에서, 간내 중성지방(TG)과 혈중 알라닌아미노전이효소(Alanine aminotransferase, ALT) 수준의 상승과 함께 내당능장애와 인슐린 감수성의 저하, 간내 인슐린 신호전달체계의 저하를 나타냈다[그림 4]. 이러한 결과는, TCF7L2의 결손이 간세포 자율 메커니즘(Cell-autonomous mechanism)에 의한 지방생합성(de novo lipogenesis) 효율의 증가 때문임을 알 수 있었다.

그림 4. 고탄수화물식이 및 고지방식이 동안, 간세포 특이적 TCF7L2 결손의 효과

◌ 생체 내에서 간세포 특이적 TCF7L2 결손은 지방생합성(DNL)을 유도하는 재섭식(refeeing) 조건에서, 탄수화물 부하시간 및 부하량의 증가에 따라 지방생합성(DNL)을 현격히 증가시키는 것을 볼 수 있었다 [그림 5].

그림 5. 탄수화물 부하조건에서, TCF7L2 결손에 따른 간 내 지방생합성(DNL)의 변화

◌ mRNA-seq 데이터의 Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) 분석을 통하여, TCF7L2의 간세포내 결손이 지방생합성(DNL) 핵심 전사조절인자인 ChREBP와 SREBP1c 신호전달체계의 활성조절을 통하여 간내 지질대사를 조절함을 알 수 있었다 [그림 6].

그림 6. 간세포 특이적 TCF7L2 결손 마우스 간 조직의 mRNA-seq 결과의 GSEA 분석

◌ 분자적 기전으로, TCF7L2는 ChREBP의 O-GlcNAcylation과 단백질 안정성을 조절하고, SREBP1c mRNA를 표적으로 하는 miRNA (miR-33-5p)의 전사를 직접적으로 조절함으로써, ChREBP와 SREBP1c의 활성조절 및 간 내 지방생합성(DNL)을 조절함을 알 수 있었다 [그림 7].

그림 7. 당뇨 유전자 TCF7L2에 의한 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 조절기전 모식도

◌ 탄수화물 식이섭취와 관련된 TCF7L2의 간내 발현수준의 감소는 간내 지방생합성(DNL)의 조절실패에 따른 지질대사장애를 반영하며, 이러한 연구 결과는 식이 탄수화물 및 당뇨와 관련된 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 완화를 위한 치료 전략과 지방생합성(DNL)과 관련된 인간 질환의 관리 및 치료를 위한 실마리를 제공하리라 생각된다.

논문제목, 페이지번호, 발행년도: Tcf7l2 in hepatocytes regulates de novo lipogenesis in diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice.
Diabetologia. 66:931–954. 2023

논문URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-023-05878-8

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