비알코올성 지방간 유도 및 당 항상성을 저해하는 새로운 단백질 동정 

                          (왼쪽) 오아름 박사 (인하대 의대 의생명학교실), 공동 1저자

                          (가운데) 정예린 박사과정 (인하대 의대 의생명학교실), 공동 제1저자

                          (오른쪽) 김경진 교수 (인하대 의대 의생명학교실), 교신저자, kimkj@inha.ac.kr

<연구 요약>

○ 인하대학교 의과대학 김경진 교수 연구팀이 미국 Columbia University Dr. Pajvani 교수 연구팀과 공동으로 비만에 의해 유도되는 비알코올성 지방간 및 당 불내성을 조절하는 새로운 단백질을 규명하여, 이 연구 결과를 2022년 11월 Gastroenterology (IF: 33.883)에 게재하였다 (Hepatocyte Kctd17 inhibition ameliorates glucose intolerance and hepatic steatosis caused by obesity-induced Chrebp stabilization. Gastroenterology. 2022 Nov 17;S0016-5085(22)01295-1).

○ 비만율의 증가는 제2형 당뇨병과 비알코올성 지방간의 유병률을 증가시키는 것으로 알려져 있으나 그 기전에 대해서는 아직까지 완전히 알려져 있지 않았다. 연구팀은 비만을 가진 사람과 마우스의 간에서 Kctd17 (Potassium channel tetramerization domain-containing Protein 17)의 발현이 Srebp1c (Sterol regulatory element-binding protein 1c)의 활성 증가에 의해 증가될 수 있음을 확인하였다.

○ 마우스에서 간세포 특이적으로 Kctd17을 제거하거나 antisense oligonucleotide (ASO)를 처리하여 Kctd17의 발현을 억제하였을 때, 당 항상성과 지방간이 개선되는 것을 확인할 수 있었고, 반면에 Kctd17을 간세포 특이적으로 과발현 시켰을 때 악화되는 것을 확인하였다. 분자적 기전을 검증한 결과, Kctd17은 Oga (O-GlcNAcase)의 단백질 분해를 유도하며 Chrebp (Carbohydrate response element binding protein) 전사 인자의 단백질 안정성과 활성을 증가시킬 수 있음을 규명하였다. 비알코올성 지방간/지방간염을 가진 환자 샘플에서 KCTD17 mRNA 발현은 ChREBP의 타겟 유전자의 발현과 상관관계를 가지는 것을 확인함으로써, Kctd17이 비만에 의해 유도되는 제2형 당뇨병과 비알코올성 지방간 치료 및 완화를 위한 새로운 치료 타겟이 될 수 있음을 시사한다.

▶ 연구진은 비만 간에서 Kctd17이 간세포 특이적으로 증가되는 것을 확인하고, 간세포 특이적인 Kctd17 결핍 마우스를 제작한 후 고지방식이를 먹였을 때, 간 내 또는 혈중 중성 지방의 양이 감소되어 있음을 확인하였다. 또한 Glucose tolerance test를 통해 당 항상성이 향상됨을 확인함으로써, 간세포 특이적 Kctd17의 결핍은 비만에 의해 유도된 당 항상성과 비알코올성 지방간을 완화시킬 수 있음을 확인하였다.

[그림 1] 간세포 특이적 Kctd17 발현 억제 마우스에서 지방 축적 감소 및 당 항상성 개선

                                                                    (A) 고지방식이로 비만을 유도하였을 때, 간세포 특이적 Kctd17 발현 증가

                                                                    (B) 간세포 특이적 Kctd17 결핍 마우스 제작

                                                                   (C-F) 간세포 특이적 Kctd17 결핍 마우스에서 간 무게, 지방함량 감소 및 당 항상성 개선

▶ 또한 연구진은 간세포에서 Kctd17의 발현 감소에 따라, Chrebp의 단백질 발현이 감소됨을 확인하였고, Chrebp의 O-glycosylation을 제거하는 Oga의 단백질 발현이 Kctd17에 의해 감소되며, Proteasome inhibitor에 의해 회복됨을 확인하였다. Kctd17에 의해 Oga와 E3 ligase인 Cullin3의 결합이 증가되었고, Kctd17의 발현을 감소시켰을 때, Oga의 ubiquitination이 감소됨을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 Kctd17이 Oga의 분해를 유도함으로써 Chrebp의 단백질 안정성을 증가시킬 수 있음을 제시한다.

[그림 2] Kctd17에 의한 Oga 단백질 분해 조절

                                                                                                    (A) Kctd17의 발현 감소에 따른 Chrebp 단백질 발현 저해

                                                                                                    (B) Kctd17에 의한 Oga 발현 감소 

                                                                                                   (C) Kctd17에 의한 Oga와 Cullin3의 결합 증가

                                                                                                   (D) Kctd17 발현 감소에 따른 Oga의 ubiquitination 감소

                                                                                                   (E) Kctd17 결핍된 세포에서 Oga의 Chrebp 조절 기능 상실

<연구 성과의 의의>

○ 이 연구 결과를 통해 비알코올성 지방간의 발병에서 Kctd17의 분자적 역할을 규명하였고, Kctd17에 의한 ASO를 스크리닝하여 새로운 억제제를 확립하였다. 비알코올성 지방간 치료를 위한 새로운 타겟을 발굴하였다는 점에서 중요성을 가지며, 새로운 치료 가능성을 제시하였다.