자가 활성화 MBP 기술을 통한 암 치료 NK 세포 신기술 개발
- 멤브레인 결합 단백질(MBP)을 통한 NK 세포 치료의 기술적 한계를 극복
- NK 세포의
IL-2 신호의 특이적으로 자체 활성으로 종양 치료에서의 탁월한 효과
- 세포치료기술 실용화를 위해 DGIST 교원창업기업 ㈜씨티셀즈에서 상용화 계획
제1저자 및 교신저자 사진
장세일 박사 (㈜씨티셀즈), seil@ctcells.com, 공동제1저자
김민석 교수 (DGIST, 뉴바이올로지학과), kms@dgist.ac.kr, 교신저자
<연구 요약>
㈜씨티셀즈와 DGIST 김민석 교수 연구팀은 세포공학 기술을 이용한 membrane-bound
protein (MBP) NK cell을 개발하여 새로운 항암 세포 치료제의 개념을 제시하였다.
항암치료의 새 시대를 연
T 세포 면역항암치료는 그 효과가 매우 뛰어남에도 불구하고 몇가지의 매우 뚜렷한 한계점이 존재한다. 상용화된 T 세포 치료는 이식편대숙주질환(GvHD)의 위험을 피하기 위해 환자 자신의 면역 세포를 추출하고 세포를 체외에서 배양하는 등의 과정이 필요하며, 이로 인해 치료 비용이 증가하고 대량 생산에 어려움이 있다. 또한, Cytokine Release Syndrome (CRS) 및 신경독성과 같은 부작용의 위험이 존재한다. 이에 비해 GvHD, CRS, 및 신경독성의 위험이 상대적으로 적은 Natural Killer (NK) 세포가 종양 치료의 안전한 대안으로 제안되고 있다.
그러나 NK 기반 치료는 체내에서의 낮은 세포 활성과 같은 기술적 어려움이 있다. NK
세포의 활성을 위해서는 IL-2가 필수적이나 암 환자에서는 충분한 양의 IL-2 종양환경에 존재하지 않기에 IL-2와 NK 세포의 동시 처리가 일반적인 전략으로 사용되고 있다. 그러나
외부에서 주입한 IL-2는 Treg 세포와 같은 면역억제
세포의 활동을 자극하여 항암치료의 효과를 감소시키고, IL-2의 짧은 반감기 (< 30분)로 인해 여러 차례의 고용량 반복 주사가 필요하며, 이는 모세혈관 누출증후군과 같은 부작용을 발생시킨다. 이러한 단점의
해결을 위해 IL-2를 자체 분비하는 NK-92MI 세포가
개발되었으나, 여전히 해당 세포가 분비하는 IL-2가 다른
세포를 자극할 수 있기에 앞서 언급한 여러 부작용을 일으킬 수 있다.
해당 연구는 NK세포 치료의 부작용을 최소화하고 치료 효과를 극대화 하기 위해 IL-2를
세포공학기술을 이용하여 NK 세포의 세포막에 고정된 형태로 발현시켰다.
이러한 세포막에 고정된 IL-2의 발현은 NK세포의
지속적인 자체 활성을 촉진하여 항암치료의 효과를 높이며, IL-2의 외부 분비로 인한 면역억제 세포의
활성이나, 모세혈관 누출증후군의 발생을 최소화 할 수 있다.
그림 2 생체 모델에서 MBP NK 세포의 종양 성장 억제
특히 세포의 배양면에서도
MBP NK세포는 기존의 NK 세포보다 우수하여 저비용, 단시간으로도 항암치로를 위한 충분한 양의 세포를 확보할 수 있다. 또한, MBP NK 세포는 고형 종양에서의 면역세포 침투 및 암세포 성장 억제에서 효과적인 모습을 보여주어, 면역항암치료의 한계로 자주 지목되던 고형 종양에서도 사용될 수 있음을 보였다. 추가적인 동물 모델 실험에서 MBP NK 세포가 종양 성장을 효과적으로 억제하는 등의 우수한 항암 효과를 보여, MBP NK 기술이 차세대 NK 세포 치료가 될 수 있음을 보였다. 본 연구를 통하여 현재 당면하고 있는 NK 세포 치료제의 임상적 한계에
대하여 유망한 해결책을 제시하였으며 향후 MBP 플랫폼 기술을 다양한 면역세포를 대상으로 선택적 세포신호를
전달함으로써 유전자세포 치료제의 임상 결과를 개선할 수 있는 잠재력을 보였음을 확인하였다.
이와 더불어 더욱 항암효능을 높일 수 있는 차세대 전략으로 암조직내 항원 특이적 CD8+ 세포만을 선택적으로 활성화하여 항암면역반응을 유도하는 RACE
(Receptor Antibody Conjugated cell Engager) 이중항체도 개발중에 있다. 현재 FDA에서
승인받아 혈액암에서 우수한 효능을 보이고 있는 CD3 engager “Blinatumomab”의 경우 암세포의 CD19 항원과 T 세포의 CD3 수용체의 인공적인 결합을 유도하여 항암면역반응을
유도하는 BiTE 플랫폼이 대표적이다. 하지만 모든 T 세포에 존재하는 CD3 수용체를 타겟하는 CD3 engager의 경우 우수한 항암 효능과 함께 과도한 면역반응의 유도에서 야기되는 CRS와 같은 심각한 부작용도 존재하고 있다. 따라서 다중 특이성
단백질을 이용한 면역항암 치료제의 접근에 있어 정상조직을 제외한 암세포 조직내 존재하는 면역세포 중 암세포 사멸 능력을 가지는 면역세포 (i.e, CD8+ T cell or NK cell)만 선택적으로 활성화 하는 전략이 필수적이며, 이를 위해 RACE 이중항체는 기존의 IgG 항체 기반의 이중항체와는 다르게 더 강한 면역세포의 활성을 유도하며, 정상세포에
대한 독성을 최소화한다. 이런 병용요법으로 기존의 항암치료제 대비 더욱 효능을 높이고 안전성을 확보하는
것은 향 후 정밀 항암치료제를 위한 새로운 전략이 될 것이다.
논문제목, 페이지번호, 발행년도
Cytokine engineered NK-92 therapy to improve persistence and
anti-tumor activity, Theranostics; 13(5):1506-1519, 2023
논문URL: doi:10.7150/thno.79942