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한국실험동물학회 뉴스레터	2024년 3월
[우수논문 소개] 배아의 심장 발달을 촉진하는 태반 합포체 영양막세포 유래 기능단백질 발굴

임신기 배아 발달 과정에서 태반 합포체 영양막세포 분화에 따른 ‘태반-배아심장 발달 축’의 증명 <연구의 의의> - 태반의 합포체 영양막세포 분화를 조절하는 신규 단백질 PIBF1 발굴 - 합포체 영양막세포가 태반의 모체-배아 혈관교통 및 구조적 완성을 촉진하고 영양막세포 유래 분비단백질(PIBF1)이 배아의 심혈관계의 발달을 조절함을 규명 - '태반-심장 발달 축' 가설에 대한 근거를 제시하였으며, 습관적 유산을 포함한 임신성 질환의 예방 및 치료에 단서 제공 (왼쪽부터) 이종걸 박사 (서울아산병원 의생명연구소, 현 안전성평가연구소 경남분소), jonggeul.lee@kitox.re.kr, 공동 제1저자 연정민 박사 (울산대학교 의과대학, 서울아산병원), yonjungmin@gmail.com, 공동 제1저자 조유숙 교수 (울산대학교 의과대학, 서울아산병원), yscho@amc.seoul.kr, 공동 교신저자 백인정 교수 (울산대학교 의과대학, 서울아산병원), ijbaek@amc.seoul.kr, 공동 교신저자 <연구 요약> 태반은 임신초기부터 생성되어 성공적인 임신유지 및 출산을 위해 기능하는 필수적이지만 임신기에만 존재하는 일시적 기관이다. 태반 형성부전은 임신초기 호발하는 습관성 유산(recurrent miscarriage)을 포함한 다양한 임신성 질환과 깊이 연관되어 있다. 배아 형성기에 심혈관계는 가장 먼저 발달하는 기관으로서 태반과 배아 심장은 밀접하게 연결되어 있으며, 임상적으로 두 기관의 결함은 공존하는 것으로 알려져 있다. 두 기관의 형태학 발달에 관한 연관성은 태반-심장 축(placenta-heart axis)으로 명명되고 있다. 적절한 형태/기능적 태반발달이 배아 심혈관계 발달을 위한 전제조건임이 가능성으로 제시되어 왔으나 직접적 연관성을 실험적으로 확인한 연구는 없었다. 연구의 공동교신저자인 서울아산병원/울산대학교 의과대학 백인정 교수와 조유숙 교수는 “태반-심장 발달 축은 어떻게 조절되는가”에 대해 태반 영양막세포의 분화 및 합포체형성(syncytialization)에 필수인자로서 PIBF1 (progesterone immunomodulatory binding factor 1)을 주목하였으며, 분화한 합포체 영양막세포 유래의 분비단백질 (PIBF1)이 초기 태반발달의 구조적 정립과 배/태아의 심혈관계 발달에 기여함을 확인하였다. 그간 PIBF1 단백질은 일차섬모 형성에 관여하며 임신유지 호르몬에 의해 면역세포에서 분비되어 면역관용을 유도하는 임신유지의 필수 단백질로 알려져 있었다. 연구팀이 주목했던 부분은 임신유지를 위한 면역관용 단백질로서의 기능과 별도로 배아 외 조직(extraembryonic tissue)에 해당하는 태반 내 PIBF1의 생리학적/기능적 측면이었다. 연구팀은 태반을 구성하는 영양막세포 중 합포체 영양막세포의 형성에 PIBF1이 필수적임을 확인하였다. 또한, 사람 유래의 태반줄기세포를 분화시킨 후 MRM 분석으로 기능적 태반 영양막세포(합포체 영양막세포, 융모외성 영양막세포)에서 PIBF1의 분비가 증가되는 것을 확인하였다. 또한, 분비성의 PIBF1이 태반의 구조를 담당하는 세포들(vascular endothelial cell, pericyte)의 신호전달 체계를 활성화하여 혈관의 형성 및 교통을 구조적으로 완성할 수 있음을 확인하였다[그림 1]. 그림 1. 합포체 영양막세포 형성 및 태반 구조담당 세포(혈관내피세포, 혈관주변세포)에서 PIBF1의 기능 KO 마우스를 활용한 연구결과를 통해 PIBF1 결손은 태반의 합포체영양막세포의 발달이상을 유도하고 배아의 발달유지에 심각한 문제가 있음을 확인하였다. 연구팀은 마우스 유전학적 툴을 활용하여 태반 영양막세포 특이적인 Pibf1의 genetic rescue가 합포체 영양막세포의 분화를 촉진하며 인접한 혈관 세포 사이의 상호작용에 기여함을 확인하여, 초기 태반 발생 과정에서 해당 영양막세포의 분화가 태반의 구조적 형성(혈관 네트워크 발달)을 촉진하여 배아 심혈관계의 발달에 기여함을 확인하였다[그림 2]. 그림 2. 마우스 유전학 툴을 활용한 태반 합포체영양막세포 발달 및 태반-배아 축에서 Pibf1의 역할 또한, 분화된 합포체 영양막세포 유래 분비단백질 PIBF1이 배아 심혈관계 발달을 직접적으로 촉진할 수 있음을 사람 유도만능줄기세포 (human iPSC) 유래의 심장 세포(2D) 및 오가노이드(3D)에서 검증하여 임신기 태반형성 부전에 따른 배아 이상에 관한 치료물질로서 PIBF1이 작동할 수 있음을 제시하였다. 해당 연구결과는 혈관-태반 장벽(blood-placenta barrier)의 합포체 영양막세포 발달의 핵심인자를 발굴하고 ‘태반-심장 축’을 실험적으로 제시한 최초의 연구결과라 할 수 있다[그림 3]. 그림 3. 초기태반 내 융합영양막세포가 '태반-심장 발달 축'을 유지하는 발생/생리학적 역할 모식도 초저출산 및 초고령화 현상이 지속되고 불임 및 난임 진료환자의 증가와 함께 사회적 비용이 늘어나는 상황에서 다양한 임신성질환에 관한 마땅한 치료법이 없는 실정이다. 임신 유지와 질환 관리의 측면에서 본 연구는 습관적 유산을 포함한 임신성 질환의 예방 및 치료에 단서를 제공한다는 점에서 높은 학술적 의의가 있다. 해당 연구는 한국연구재단 국가마우스표현형분석사업(KMPC)과 중견연구자지원사업, 서울아산병원 아산생명과학연구원의 지원을 받아 수행되었으며 네이처 커뮤니케이션 (Nature Communications)에 2024년 2월 19일 게재되었다. 논문제목: PIBF1 regulates trophoblast syncytialization and promotes cardiovascular development 페이지번호: 15(1):1487 발행년도: 2024년 논문URL: https://www.nature.com/articles/s41467-024-45647-8

임신기 배아 발달 과정에서 태반 합포체 영양막세포 분화에 따른 ‘태반-배아심장 발달 축’의 증명

<연구의 의의>

- 태반의 합포체 영양막세포 분화를 조절하는 신규 단백질 PIBF1 발굴

- 합포체 영양막세포가 태반의 모체-배아 혈관교통 및 구조적 완성을 촉진하고 영양막세포 유래 분비단백질(PIBF1)이 배아의 심혈관계의 발달을 조절함을 규명

- '태반-심장 발달 축' 가설에 대한 근거를 제시하였으며, 습관적 유산을 포함한 임신성 질환의 예방 및 치료에 단서 제공

(왼쪽부터)

이종걸 박사 (서울아산병원 의생명연구소, 현 안전성평가연구소 경남분소), jonggeul.lee@kitox.re.kr, 공동 제1저자

연정민 박사 (울산대학교 의과대학, 서울아산병원), yonjungmin@gmail.com, 공동 제1저자

조유숙 교수 (울산대학교 의과대학, 서울아산병원), yscho@amc.seoul.kr, 공동 교신저자

백인정 교수 (울산대학교 의과대학, 서울아산병원), ijbaek@amc.seoul.kr, 공동 교신저자

<연구 요약>

태반은 임신초기부터 생성되어 성공적인 임신유지 및 출산을 위해 기능하는 필수적이지만 임신기에만 존재하는 일시적 기관이다. 태반 형성부전은 임신초기 호발하는 습관성 유산(recurrent miscarriage)을 포함한 다양한 임신성 질환과 깊이 연관되어 있다. 배아 형성기에 심혈관계는 가장 먼저 발달하는 기관으로서 태반과 배아 심장은 밀접하게 연결되어 있으며, 임상적으로 두 기관의 결함은 공존하는 것으로 알려져 있다. 두 기관의 형태학 발달에 관한 연관성은 태반-심장 축(placenta-heart axis)으로 명명되고 있다. 적절한 형태/기능적 태반발달이 배아 심혈관계 발달을 위한 전제조건임이 가능성으로 제시되어 왔으나 직접적 연관성을 실험적으로 확인한 연구는 없었다.
연구의 공동교신저자인 서울아산병원/울산대학교 의과대학 백인정 교수와 조유숙 교수는 “태반-심장 발달 축은 어떻게 조절되는가”에 대해 태반 영양막세포의 분화 및 합포체형성(syncytialization)에 필수인자로서 PIBF1 (progesterone immunomodulatory binding factor 1)을 주목하였으며, 분화한 합포체 영양막세포 유래의 분비단백질 (PIBF1)이 초기 태반발달의 구조적 정립과 배/태아의 심혈관계 발달에 기여함을 확인하였다.
그간 PIBF1 단백질은 일차섬모 형성에 관여하며 임신유지 호르몬에 의해 면역세포에서 분비되어 면역관용을 유도하는 임신유지의 필수 단백질로 알려져 있었다. 연구팀이 주목했던 부분은 임신유지를 위한 면역관용 단백질로서의 기능과 별도로 배아 외 조직(extraembryonic tissue)에 해당하는 태반 내 PIBF1의 생리학적/기능적 측면이었다. 연구팀은 태반을 구성하는 영양막세포 중 합포체 영양막세포의 형성에 PIBF1이 필수적임을 확인하였다. 또한, 사람 유래의 태반줄기세포를 분화시킨 후 MRM 분석으로 기능적 태반 영양막세포(합포체 영양막세포, 융모외성 영양막세포)에서 PIBF1의 분비가 증가되는 것을 확인하였다. 또한, 분비성의 PIBF1이 태반의 구조를 담당하는 세포들(vascular endothelial cell, pericyte)의 신호전달 체계를 활성화하여 혈관의 형성 및 교통을 구조적으로 완성할 수 있음을 확인하였다[그림 1].

그림 1. 합포체 영양막세포 형성 및 태반 구조담당 세포(혈관내피세포, 혈관주변세포)에서 PIBF1의 기능

KO 마우스를 활용한 연구결과를 통해 PIBF1 결손은 태반의 합포체영양막세포의 발달이상을 유도하고 배아의 발달유지에 심각한 문제가 있음을 확인하였다. 연구팀은 마우스 유전학적 툴을 활용하여 태반 영양막세포 특이적인 Pibf1의 genetic rescue가 합포체 영양막세포의 분화를 촉진하며 인접한 혈관 세포 사이의 상호작용에 기여함을 확인하여, 초기 태반 발생 과정에서 해당 영양막세포의 분화가 태반의 구조적 형성(혈관 네트워크 발달)을 촉진하여 배아 심혈관계의 발달에 기여함을 확인하였다[그림 2].

그림 2. 마우스 유전학 툴을 활용한 태반 합포체영양막세포 발달 및 태반-배아 축에서 Pibf1의 역할

또한, 분화된 합포체 영양막세포 유래 분비단백질 PIBF1이 배아 심혈관계 발달을 직접적으로 촉진할 수 있음을 사람 유도만능줄기세포 (human iPSC) 유래의 심장 세포(2D) 및 오가노이드(3D)에서 검증하여 임신기 태반형성 부전에 따른 배아 이상에 관한 치료물질로서 PIBF1이 작동할 수 있음을 제시하였다. 해당 연구결과는 혈관-태반 장벽(blood-placenta barrier)의 합포체 영양막세포 발달의 핵심인자를 발굴하고 ‘태반-심장 축’을 실험적으로 제시한 최초의 연구결과라 할 수 있다[그림 3].

그림 3. 초기태반 내 융합영양막세포가 '태반-심장 발달 축'을 유지하는 발생/생리학적 역할 모식도

초저출산 및 초고령화 현상이 지속되고 불임 및 난임 진료환자의 증가와 함께 사회적 비용이 늘어나는 상황에서 다양한 임신성질환에 관한 마땅한 치료법이 없는 실정이다. 임신 유지와 질환 관리의 측면에서 본 연구는 습관적 유산을 포함한 임신성 질환의 예방 및 치료에 단서를 제공한다는 점에서 높은 학술적 의의가 있다. 해당 연구는 한국연구재단 국가마우스표현형분석사업(KMPC)과 중견연구자지원사업, 서울아산병원 아산생명과학연구원의 지원을 받아 수행되었으며 네이처 커뮤니케이션 (Nature Communications)에 2024년 2월 19일 게재되었다.

논문제목: PIBF1 regulates trophoblast syncytialization and promotes cardiovascular development

페이지번호: 15(1):1487

발행년도: 2024년

논문URL: https://www.nature.com/articles/s41467-024-45647-8

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