- 지질 생합성 조절 단백질(SREBP) 활용한 감염성 급성 염증 치료제 개발 기대

(왼쪽) 이원화 박사 (한국생명공학연구원 노화제어전문연구단), wonhwalee@kribb.re.kr

(오른쪽) 서영교 박사 (한국생명공학연구원 노화제어전문연구단), ykseo@kribb.re.kr

□ 체내 '신호전달 및 표적치료' 분야의 세계적 저널인 (Signal Transduction and Targeted Theraphy, IF 13.49) 09월 03일자(한국시각 9월 04일) 온라인 판에 게재되었다.

(논문명 : COVID-19-activated SREBP2 disturbs cholesterol biosynthesis and leads to cytokine storm)

□ 체내 지방 생합성 조절 단백질(SREBP, 이하 조절 단백질)이 코로나 감염 환자에서 사이토카인 폭풍으로 인한 폐 손상을 예방하기 위한 중증도 진단/치료 표적이 될 수 있음 발견하였다. 향후, 체내 에너지 대사 조절을 통한 감염성 및 노인성 염증 질환 치료제 개발에 결정적인 기여를 할 것으로 기대된다.

□ 조절 단백질은 콜레스테롤의 생합성 경로에 관련되는 효소를 활성화하여 간을 비롯한 생체 각 조직에서 콜레스테롤 및 지질 항상성 조절과 선천적 면역반응 항진에 관여하는 핵심 인자이다. 영양 불균형 상태에서 세포의 스트레스, 염증, 자멸사 및 자가 포식 유전자 활성과 같은 다양한 병태 생리 과정에 밀접하게 연관되어 있다.

○ 코로나 19에 감염된 환자의 혈액에서 콜레스테롤을 포함하는 지질함량이 감소하여 조절단백질이 비정상적으로 활성화되는 것을 발견하였다.

○ 바이러스 감염 정도가 높아질수록, 과도하게 활성화된 조절 단백질이 혈관 및 장기 손상을 유발하였다. 이때, 조각난 조절단백질 일부가 혈액으로 분비되어 진단 표적이 될 수 있음을 발견하였다.

○ 연구팀은 코로나19 감염환자 혈액으로부터 조절 단백질의 활성화 수준을 모니터링 하였으며, 혈관 내벽을 손상시켜 염증성 사이토카인 방출하고 나아가, 중증으로 진행된 패혈증 환자에서 사이토카인 폭풍을 일으키는 증거를 확보하였다.

○ COVID-19 환자의 SREBP 및 NF-kB 활성화 억제 효과를 동물모델에서 검증하기 위해 맹장 손상 급성 패혈증 생쥐의 생존율 테스트를 실시하였다. 약리학적 억제의 결과로 마우스 혈장에서 간-알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 및 아미노 전이 효소 (AST), 신장-혈액 요소 질소 (BUN), 염증-C- 반응성 단백질 (CRP) 및 젖산염 탈수소 효소 (LDH) 등의 다양한 조직 손상 지표가 호전됨을 확인 하였다.

○ 따라서, 환자의 혈액에서 조절단백질의 발견은 중증 코로나19 환자의 치료 목표를 결정하기 위한 적합한 바이오마커임을 의미하며, 심각한 패혈증 환자에서 사이토카인 폭풍 및 장기 손상을 예방하는 핵심 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.

□ 연구 결과 개요

[중증 COVID-19환자에서 Cytokine storm을 유도하는 기전]