경북대학교 의과대학 홍장원 교수 연구실 (Hong Lab)
교수: 홍장원
박사후 연구원: Sanjeeb Shrestha
박사과정: 윤영진, 이유빈
연구실 개요
Hong Lab은 경북대학교 의과대학 생리학교실에 위치하고 있으며, 지도교수가 2016년 3월 경북대학교 의과대학 생리학교실에 부임하면서 설립된 작은 연구실이다. 다른 큰 실험실처럼 거창한 포부나 목표는 없지만, 소규모 연구실에 적합하게 선천성 면역세포, 특히 호중구에 대한 주된 연구를 진행하고 있다. 사실 본 연구실은 군복무를 마치고 전역한 지도교수가 모교인 한림대학교에 연구교수로 재직하면서 처음 생겼기 때문에 역사를 굳이 따지자면, 2012년 설립하여서, 2012-2015년 동안 석사 2명을 배출하였고, 2016년 경북대학교에 부임하면서, 박사 1명, 석사 2명을 배출하고 있다.
주요 연구분야 및 진행사항
그럼에도 불구하고 본 연구실의 연구수준은 세계수준에 근접해있다고 생각한다. 본 연구실에서 주로 진행하는 연구는 선천성 면역세포인 호중구 (neutrophil)와 호중구과 관련된 질환에 대한 연구를 주로 진행 중에 있다. 호중구는 사실 면역세포들 중에서도 가장 오래 전에 발견된 세포로, 무려 20세기 초반 일리야 일리치 메치니코프에 의해서 처음 발견된 세포이다. 호중구가 주로 하는 역할은 우리 몸에 병원체가 침입하였을 때, 가장 먼저 달려나가서 이들을 탐식하고 제거하는 역할을 하며, 이에 대한 연구는 20세기 초중반에 활발하게 이루어졌다. 하지만 분자세포생물학과 면역학이 발전하면서, 여러 면역세포들이 밝혀지게 되었고, 그로 인해 적응성 면역체계에 대한 연구가 굉장히 활발하게 이루어졌으며, 이는 20세기 후반까지 면역학 연구의 주류를 이루게 된다. 그러던 와중 2005년 막스프랑크 연구소에서 근무하던 Aruto Zychlinsky 박사에 의해 호중구만이 가진 굉장히 신기한 기능이 science지에 보고되게 된다. 이는 호중구는 다른 세포들과 다르게 유전물질로만 알려져 있던 DNA를 세포 밖으로 분출하고, 이를 마치 그물과 같이 사용하여서 병원체를 움직이지 못하게 붙든 뒤, 단백질분해효소 (protease)를 분비하여서 살균작용을 일으킬 수 있다는 점이 보고되었다. 호중구 세포외 덫 (Neutrophil extracellular trap)이라 불리우는 호중구의 특이적 현상이 보고된 이후, 다시금 많은 과학자들이 호중구에 관심을 가지게 되었고, 이로 인해 연구가 활발히 진행되고 있는 분야이다. 사실, 대부분의 연구자들이 호중구의 기능에 대해서 단순히 병원체를 제거하는 정도로 생각하고 있고, 뭐 이는 틀린 말은 아니라고 생각한다. 하지만, 최근의 연구결과들을 통해 호중구가 다양한 질환에서 약방의 감초처럼 관여한다는 사실이 밝혀지고 있는 실정이며, 특히 자가면역질환에서 호중구의 기능에 대한 연구들이 생각보다 활발하게 이루어지고 있다. 본 연구실 역시 호중구에 대한 기초적인 연구와 더불어 많은 질환에서 호중구의 연관성에 대한 연구를 진행 중에 있다.
1. 패혈증에서 호중구의 기능에 대한 연구
먼저, 패혈증으로 불리우는 전신염증반응 증후군에서 호중구의 기능에 대한 연구를 진행 중에 있다. 패혈증에 대한 연구는 2015년 강동성심병원 호흡기 내과에 근무 중이던 동문선배인 박소영 교수와 같이 무슨 연구를 할까 고민하다가 패혈증에서 호중구의 기능에 대한 연구가 생각보다 많이 진행되지 않았다는 사실을 발견하고는 연구를 구상하게 되었다. 패혈증이 워낙 다양한 질환의 증후군에 속하기 때문에, 패혈증 환자에서의 면역세포의 기능에 대해서는 굉장히 상반된 연구결과들이 보고되고 있었다. 특히 호중구의 경우 과도한 활성화와 비정상적인 불활성화 모두 다 패혈증의 병태생리에서 보고되고 있었는데, 이를 뒷받침할 확실한 근거가 없던 상황이였다. 다만, 앞서 설명한 바와 같이 패혈증이 단일 원인에 의한 질환이 아니라 여러 원인들에 의한 증후군이기 때문에, 연구계획을 수립하는 과정에서 패혈증의 원인을 아주 좁게 설정하는 것이 필요했었다. 이에 따라, 지역사회 획득 폐렴에 의한 패혈증으로 패혈증의 원인을 아주 좁게 설정하였고, 환자들이 중환자실에 입실해서 치료받기 전에 혈액을 채취하여, 호중구를 분리하여 기능연구를 수행하였다. 그 결과 총 44명의 환자 샘플을 획득하였고, 패혈증 생존자와 사망자에게 있어서 호중구 세포외 덫 형성 능력의 유의한 차이가 있음을 확인하였다. 그 구체적인 기전으로 자가포식 (autophagy)이 호중구 세포외 덫 형성에 중요하게 작용함을 확인하였고, 특히 패혈증 사망자에서 이러한 자가포식의 인자들의 이상 (Atg5-Atg12 complex 형성 이상)에 의해 자가포식의 장애가 일어나고 그로 인해 세포외덫 형성이 정상적으로 일어나지 못해서 병원균을 효과적으로 제거하지 못함을 확인하였다. 그리고 이러한 결과를 패혈증 동물모델에서 확인하여, 연구를 마무리하였다. 이후에는 다른 연구에 매진하였다가 최근 들어 중증 코로나바이러스감염증-19에서 호중구에 대한 연구를 진행 중에 있다. SARS-CoV-2에 의한 중증 코로나바이러스감염증-19 환자들의 병태생리의 특징들은 폐실질의 손상과 더불어 급성호흡곤란증후군 (Acute respiratory distress syndrome)으로 진행되는 점과 사이토카인 폭풍 (cytokine storm), 그리고 파종성 혈관 내 응고 (Disseminated intravascular coagulation)이다. 이는 중증 패혈증 환자에서 나타나는 호흡기 증상과 굉장히 유사한 특성을 지니며, 많은 연구들이 호중구가 이러한 중증 패혈증 환자의 병태생리에서 중요한 역할을 함을 보고하고 있다. 우리 연구실은 그간 패혈증에서의 호중구 기능연구 결과를 바탕으로 중증 코로나바이러스감염증-19에서 호중구의 기능에 대한 연구를 진행 중에 있다.
2. 당뇨환경에서 호중구의 대사변화에 대한 연구
대사학 분야가 발전하면서, 다양한 면역환경에서 면역세포의 기능변화 과정에서의 대사변화에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 특히, T세포가 기억T세포, 효과 T세포, 조절T세포로 분화하는 과정에서 대사변화라던지, 대식세포가 염증형표현형인 M1대식세포나 항염증성표현형인 M2대식세포로 분화되는 과정에의 대사변화에 대한 연구는 굉장히 활발히 진행 중에 있다. 하지만, 호중구의 기능 변화에 관여하는 대사변화는 물론 호중구의 기초적인 대사과정에 대한 연구는 굉장히 적은 실정이다. 이에 따라, 우리 연구실에서는 당뇨 환경에서 호중구의 기능변화와 그 과정에서 대사변화에 대한 연구를 진행 중에 있다. 연구책임자의 친한 친구인 칠곡경북대학교 병원 전재한 교수와의 협업을 통해 본 연구를 수행 중에 있는데, 많은 질환 중 당뇨병을 선택한 이유는 당뇨병성 족부질환에서 활성화된 호중구의 세포외 덫의 기능이 이미 보고되었기 때문이다. 본 연구를 통해 우리는 당뇨 환경에서 호중구가 세포외 덫 형성에 대해 감작 (priming)되고, 이 과정에서 해당과정 (glycolysis)의 증가 및 지방산 대사 (fatty acid oxidation)의 증가를 통해 acetyl-coA의 축적을 유도한다는 점을 밝혔다. 이 과정에서 마이토콘드리아 (mitochondria)는 acetyl-coA를 통해 에너지를 생성한다기 보다는 히스톤의 후생유전학적 변화 (epigenetic change)를 유도하여, 당뇨 환경에서 호중구 세포외 덫 형성에 대한 감작을 유도한다는 점을 밝혔고, 현재는 이를 당뇨 환자의 호중구에서 확인하는 작업을 진행 중에 있다. 이 연구가 성공적으로 마무리 된다면, 당뇨병성 족부질환으로 대표되는 당뇨병 환자의 염증성 합병증 제어에 대한 새로운 타겟을 제시할 수 있을 것으로 생각된다.
3. 소화효소에 의한 호중구 세포외 덫 형성에 대한 연구
2016년에 경북대학교에 부임하면서 현재까지 가장 좋은 점 중 하나는 비슷한 시기에 임용된 젊은 동료 교수들이 많다는 점이다. 특히 생화학교실의 이재만 교수와는 밥친구이자, 연구결과에 대해서 서로 상의를 하는 좋은 동료 연구자이다. 2018년 겨울쯔음, 술만 마시지 말고 무언가 같이 연구를 해보자고 의기투합을 하게 되어서, 본 연구를 구상하게 되었다. 당시 면역대사를 한참 재미있게 진행 중인 상황이라, 이재만 교수가 연구 중이던 소화효소가 콜레스테롤 대사에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구를 구상하였다. 해당 과제를 담당하게 된 석사과정 학생에게 일단 소화효소가 호중구에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 기초적인 기능 평가를 해보라고 지시하였는데, 재미있게도 소화효소가 호중구 세포외 덫 형성을 일으키는 것을 확인하였다. 이에 대해 소화효소의 신호전달체계를 탐색하여 핵수용체가 호중구 세포외 덫 형성을 일으키는 것을 확인하였고, 핵수용체 낙아웃 마우스에서 분리된 호중구에서 소화효소에 의한 호중구 세포외 덫 형성이 완전히 사라지는 것을 확인하였다. 또한 동물실험을 통해 금식시 실험동물의 장관에서 소화효소에 의한 호중구 세포외 덫이 완전히 사라지고, 복막염을 통한 패혈증 모델에서 소화효소의 투여가 생존률을 회복시키는 것을 확인하였다. 또한, 핵수용체 낙아웃 마우스에서 장내 박테리아의 전신 순환 침윤을 확인하였다. 소화효소는 음식물 섭취시 굉장히 빠르게 분비되어 지방 소화 등을 돕는 효소로 알려져 있었으나, 최근 연구결과들을 통해 내분비 호르몬처럼 작용할 수 있다는 점이 보고되었다. 특히, 면역세포에서 염증조절복합체 (inflammasome)를 억제함으로써 염증을 조절한다는 정도만이 보고되었으나, 우리 연구결과를 통해 호중구를 오히려 활성화할 수 있다는 점을 밝혀졌다. 이는 음식물 섭취시 같이 유입되는 미생물의 전신순환을 막기 위해 소화효소가 호중구 세포외 덫 형성을 유도하고, 이로 인해 음식물 흡수 과정에서 유입되는 미생물을 막는 1차적인 방어선을 구축한다는 것을 시사한다는 점에서 의의가 있다.
호중구와는 사촌뻘인 대식세포의 경우 병원체를 탐식한 후 항원을 분리하여 적응성면역체계의 세포들에게 항원을 전달해 줄 수 있는 능력을 가지고 있는 반면, 호중구는 항원제시를 할 수 없는 대표적인 세포로 알려져 있다. 본 연구에서는 선천성 면역세포인 호중구가 어떻게 적응성 면역세포들과 통섭 (cross-talk)할 수 있는지, 또한 호중구가 병원체와 통섭할 수 있는지에 대한 연구이다. 아직 연구를 한참 진행 중에 있지만 현재까지의 연구결과로는 활성화된 호중구는 대사변화를 통해 대사물질 (metabolite)을 분비하고, 이러한 대사물질은 수지상세포의 수상돌기 (dendrite)의 형성을 도와 수지상세포의 분화를 유도한다. 한편, 이러한 호중구 유래 대사물질은 장내 미생물의 세포주성을 유도하여서, 수지상세포가 항원을 지닌 미생물과 만날 수 있도록 호중구가 매파역할을 해준다는 것이 주된 연구내용이다. 현재는 이러한 현상을 동물 모델에서 확인 중에 있으며, 연구 속도가 느린 우리 실험실의 특성상 내년 쯤에나 논문으로 연구결과를 확인 할 수 있을 것으로 예상된다. 본 연구 역시 입사동기이자 친한 친구인 미생물학교실 신민상 교수와의 협업을 통해 연구를 진행 중에 있다.
Homepage: honglab.strikingly.com
최근 주요논문 성과
