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한국실험동물학회 뉴스레터	2020년 6월
[우수 논문 소개] 비알코올성 지방간염 치료용 표적 단백질 발굴과 관련 기전 규명

(왼쪽) 박정수 박사 (연세대학교 의과대학 의생명과학부), jjsupark@yuhs.ac (가운데) 이다현 박사과정 학생 (연세대학교 의과대학 의생명과학부), dahyunlee@yuhs.ac (오른쪽) 배수한 교수 (연세대학교 의과대학 의생명과학부), soohanbae@yuhs.ac 연구 배경 ○ 비알코올성 지방간 질환 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 에는 단순 지방간(steatosis)과 간세포 손상으로 인한 비알코올성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH)과 지속된 염증 반응으로 인한 간섬유화 (fibrosis)를 동반한 NASH가 포함된다. ○ 정상간에서 비알코올성 지방간염으로의 진행과정은 ‘2-Hit model’ 로 설명을 하고 있으며, 1st Hit으로 지방의 축적으로 지방간이 형성되면 이로 인해 발생하는 손상된 마이토콘드리아 축적으로 생성되는 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)과 염증 반응은 2nd Hit의 하나로서 비알코올성 지방간염으로의 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 특히, 염증 반응이 만성화 되게 되면 간세포내 섬유화가 일어나게 된다. ○ 국내 비알코올성 지방간염의 유병률도 서구화된 식습관, 운동 부족, 생활양식의 변화, 비만 인구 증가 및 제2형 당뇨병 환자가 늘어남으로 인해 가파르게 증가 추세를 보이고 있으나 현재까지 비알코올성 지방간염의 특이적인 진단 marker 및 효과적인 치료제가 없는 실정이다. 따라서, 비알코올성 지방간염 치료를 위한 새로운 표적 단백질 및 치료제 개발 연구가 중요하다. 연구 내용 ○ 배수한 교수 연구팀의 박정수 박사와 이다현 박사과정 학생이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 오토파지 연구분야의 세계적 전문지인 국제 학술지 ‘오토파지 (Autophagy)’ 에 2020년 1월에 게재되었다. (Park et al., Dual roles of ULK1 (unc-51 like autophagy activating kinase 1) in cytoprotection against Lipotoxicity. Autophagy 2020, 16(1):86-105) 연구팀은 이번 연구를 통해 Autophagy initiation kinase으로 알려진 ULK1이 Autophagy를 활성화 시킴으로써, selective autophagy receptor인 p62와 결합을 통해서, Keap1 단백질을 선택적으로 degradation 시킨다. 그 결과로 Nrf2 단백질의 활성을 증가 시켜서 간세포내 ROS를 제거하게 된다. 또한, 손상된 mitochondria를 선택적으로 제거할 수 있는 mitophagy를 활성화를 시킴으로써 손상된 mitochondria로부터 증가되는 ROS를 제거하게 된다. 이러한 2가지 역할을 통해서 비알코올성 지방간염 형성 과정에서 생기게 되는 산화적 간손상을 억제할 수 있음을 규명하였다. ○ 후속 연구로 비알코올성 지방간염에 특이적으로 증가되어 있어 병리학적인 진단 marker로 알려진 p62단백질이 비알코올성 지방간염의 억제하는 작용 기전에 대해 규명하고, 다양한 동물실험을 통해 in vivo relevance 를 보여 주었다. 이는 p62가 AMPK-ULK1의 결합을 더 강화 시킴으로써, autophagy를 활성화 시키게 되고, 결과적으로 Keap1 단백질을 degradation 시킴으로써, Nrf2의 활성을 증가시켜 비알코올성 지방간염 생성 과정에서 축적되어 있는 ROS를 제거시키는 것에 대한 구체적인 분자적 조절 기전을 규명하였다. 배수한 교수 연구팀의 이다현 박사과정 학생과 박정수 박사가 1저자로 참여하여 후속 연구 또한 오토파지 연구분야의 세계적 전문지인 ‘오토파지 (Autophagy)’ 국제 학술지에 2020년 2월 온라인 판에 게재되었다. (Lee et al., SQSTM1/p62 activates NFE2L2/NRF2 via ULK1-mediated autophagic KEAP1 degradation and protects the mouse liver from lipotoxicity, Autophagy 2020, doi: 10.1080/15548627.2019.1598751). 연구결과 개요 [그림1. p62 단백질의 비알코올성 지방간염 억제 효능 및 작용 기전] ○ 본 연구팀은 p62가 Nrf2 및 Autophagy 활성화를 통해 비알코올성 지방간염의 주요 원인이 되는 과량의 지방 축적으로부터 유발되는 활성산소에 의한 간세포 사멸 (Lipotoxicity) 억제 효능 및 기전을 규명하여 관련 분야 상위 저널에 다수의 논문을 게재하였다. ○ 또한 이러한 기전을 이용한 Drug repositioning방법을 통하여 고지혈증 치료제로 처방되고 있는 Eze (Ezetimibe) 와 구충제로 사용되는 NEN (Niclosamide)가 비알코올성 지방간염 억제 효능 및 기전을 규명하여 보고하였다. ○ 위와 같은 연구 결과는 p62가 비알코올성 지방간염 치료용 후보 표적 단백질 및 치료제 개발에 효과적인 단백질이 될 것이라고 예상된다.

(왼쪽) 박정수 박사 (연세대학교 의과대학 의생명과학부), jjsupark@yuhs.ac

(가운데) 이다현 박사과정 학생 (연세대학교 의과대학 의생명과학부), dahyunlee@yuhs.ac

(오른쪽) 배수한 교수 (연세대학교 의과대학 의생명과학부), soohanbae@yuhs.ac

연구 배경

○ 비알코올성 지방간 질환 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 에는 단순 지방간(steatosis)과 간세포 손상으로 인한 비알코올성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH)과 지속된 염증 반응으로 인한 간섬유화 (fibrosis)를 동반한 NASH가 포함된다.
○ 정상간에서 비알코올성 지방간염으로의 진행과정은 ‘2-Hit model’ 로 설명을 하고 있으며, 1st Hit으로 지방의 축적으로 지방간이 형성되면 이로 인해 발생하는 손상된 마이토콘드리아 축적으로 생성되는 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)과 염증 반응은 2nd Hit의 하나로서 비알코올성 지방간염으로의 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 특히, 염증 반응이 만성화 되게 되면 간세포내 섬유화가 일어나게 된다.
○ 국내 비알코올성 지방간염의 유병률도 서구화된 식습관, 운동 부족, 생활양식의 변화, 비만 인구 증가 및 제2형 당뇨병 환자가 늘어남으로 인해 가파르게 증가 추세를 보이고 있으나 현재까지 비알코올성 지방간염의 특이적인 진단 marker 및 효과적인 치료제가 없는 실정이다. 따라서, 비알코올성 지방간염 치료를 위한 새로운 표적 단백질 및 치료제 개발 연구가 중요하다.

연구 내용

○ 배수한 교수 연구팀의 박정수 박사와 이다현 박사과정 학생이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 오토파지 연구분야의 세계적 전문지인 국제 학술지 ‘오토파지 (Autophagy)’ 에 2020년 1월에 게재되었다. (Park et al., Dual roles of ULK1 (unc-51 like autophagy activating kinase 1) in cytoprotection against Lipotoxicity. Autophagy 2020, 16(1):86-105)

연구팀은 이번 연구를 통해 Autophagy initiation kinase으로 알려진 ULK1이 Autophagy를 활성화 시킴으로써, selective autophagy receptor인 p62와 결합을 통해서, Keap1 단백질을 선택적으로 degradation 시킨다. 그 결과로 Nrf2 단백질의 활성을 증가 시켜서 간세포내 ROS를 제거하게 된다. 또한, 손상된 mitochondria를 선택적으로 제거할 수 있는 mitophagy를 활성화를 시킴으로써 손상된 mitochondria로부터 증가되는 ROS를 제거하게 된다. 이러한 2가지 역할을 통해서 비알코올성 지방간염 형성 과정에서 생기게 되는 산화적 간손상을 억제할 수 있음을 규명하였다.
○ 후속 연구로 비알코올성 지방간염에 특이적으로 증가되어 있어 병리학적인 진단 marker로 알려진 p62단백질이 비알코올성 지방간염의 억제하는 작용 기전에 대해 규명하고, 다양한 동물실험을 통해 in vivo relevance 를 보여 주었다. 이는 p62가 AMPK-ULK1의 결합을 더 강화 시킴으로써, autophagy를 활성화 시키게 되고, 결과적으로 Keap1 단백질을 degradation 시킴으로써, Nrf2의 활성을 증가시켜 비알코올성 지방간염 생성 과정에서 축적되어 있는 ROS를 제거시키는 것에 대한 구체적인 분자적 조절 기전을 규명하였다. 배수한 교수 연구팀의 이다현 박사과정 학생과 박정수 박사가 1저자로 참여하여 후속 연구 또한 오토파지 연구분야의 세계적 전문지인 ‘오토파지 (Autophagy)’ 국제 학술지에 2020년 2월 온라인 판에 게재되었다. (Lee et al., SQSTM1/p62 activates NFE2L2/NRF2 via ULK1-mediated autophagic KEAP1 degradation and protects the mouse liver from lipotoxicity, Autophagy 2020, doi: 10.1080/15548627.2019.1598751).

연구결과 개요

[그림1. p62 단백질의 비알코올성 지방간염 억제 효능 및 작용 기전]

○ 본 연구팀은 p62가 Nrf2 및 Autophagy 활성화를 통해 비알코올성 지방간염의 주요 원인이 되는 과량의 지방 축적으로부터 유발되는 활성산소에 의한 간세포 사멸 (Lipotoxicity) 억제 효능 및 기전을 규명하여 관련 분야 상위 저널에 다수의 논문을 게재하였다.
○ 또한 이러한 기전을 이용한 Drug repositioning방법을 통하여 고지혈증 치료제로 처방되고 있는 Eze (Ezetimibe) 와 구충제로 사용되는 NEN (Niclosamide)가 비알코올성 지방간염 억제 효능 및 기전을 규명하여 보고하였다.
○ 위와 같은 연구 결과는 p62가 비알코올성 지방간염 치료용 후보 표적 단백질 및 치료제 개발에 효과적인 단백질이 될 것이라고 예상된다.

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