암전이 과정에 숨겨진 새로운 국제 학설 AST 최초 정립
- 세포부착성 리프로그래밍을 통한 순환암세포 생성기전 규명
- 암 전이 등 생명과학계의 난제 해결에 단서 제공
[사진. (윗줄 왼쪽부터 시계 방향으로) 박현우 교수, 지헌영 교수, 노재석 교수, 오종욱 연구원, 섭유진 연구원, 허현빈 연구원]
1. 박현우 연세대학교 생화학과 교수 / AST암전이연구단 단장 (hwp003@yonsei.ac.kr)/공동교신저자
2. 지헌영 연세대학교 의과대학 교수 (hygee@yuhs.ac)/공동교신저자
3. 노재석 연세대학교 생화학과 교수 (jroe@yonsei.ac.kr)/공동교신저자
4. 허현빈 연세대학교 생화학과 석박통합과정 연구원 (huhhb621@yonsei.ac.kr)/공동제1저자
5. 섭유진 연세대학교 의과대학 석박통합과정 연구원(subyujin@yuhs.ac)/공동제1저자
6. 오종욱 연세대학교 의과대학 석박통합과정 연구원 (ojo8790@yuhs.ac)/공동제1저자
연세대학교 생명시스템대학 생화학과 박현우 교수가 이끄는 연구팀은 연세대학교 지헌영, 노재석 교수와 함께 생명과학계의 새로운 이론인 ‘AST(Adherent-to-Suspension Transition, 세포부착-부유 전이)’ 패러다임을 최초로 밝히고 2023년 3월 30일 암 분야 최상위 저널 Molecular Cancer에 발표해 암 전이를 비롯한 생명과학계의 난제 해결에 큰 희망을 밝혔다. 논문 제목: Reprogramming anchorage dependency by adherent-to-suspension transition promotes metastatic dissemination (https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01753-7)
[연구 배경]
수 세기 동안 다양한 세포의 서로 다른 ‘모양’과 관련된 리프로그래밍 연구는 매우 제한적으로 이뤄져 왔다. 예를 들면, 40여 년 전 발견된 상피세포(epithelial cell)와 중배엽세포(mesenchymal cell) 모양 간의 리프로그래밍 현상을 설명하는 ‘EMT(Epithelial-to-Mesenchymal Transition, 상피-중배엽 전이)’ 이론은 오늘날까지 배아의 발생, 암의 악성화, 각종 섬유화 질환 등의 병인 기전을 설명하는 데 “유일”한 축을 담당해 왔다. 하지만 EMT는 단순히 부착세포 간의 모양 변화에만 국한되기 때문에 그의 한계에 대한 학계의 우려가 대두되는 상황이다.
“왜 부착세포는 붙어서 자라고 부유세포는 동그랗게 둥둥 떠서 자랄까?”, “세포의 근본적인 성질인 ‘세포부착성’과 ‘세포 모양’이 결정되는 원리는 무엇일까?”, “세포의 부착성을 리프로그래밍 할 수 있다면 풀리지 않은 생리적, 병리적 현상을 새롭게 이해할 수 있을까?”
부착-부유 전이)’로 명명한 세포부착성 리프로그래밍 패러다임을 정립하고, 이를 매개하는 핵심 인자들을 밝힘으로써 최초의 AST 국제 학설을 발표했다 [그림 1].
[연구 내용]
본 연구진은 200 종류가 넘는 인간 세포를 ‘부착의존성(Anchorage dependency)’에 따라 두 종류, 즉 별 모양의 ‘부착세포(adherent cell)’와 둥근 모양의 ‘부유세포(suspension cell)’로 새롭게 분류하고, 이와 같은 형태학적 차이가 유발되는 발생학적인 원인 및 분자 기전을 최초로 규명했다. 혈액세포 특이적으로 알려져 왔던 전사인자들 중 세포부착성을 리프로그래밍 할 수 있는 능력을 지닌 인자들을 동정하여 ‘AST factor’로 명명했고, 이를 부착세포에서 발현시킴으로써 부유세포로의 형질 전환에 성공했다 [그림 2].
더 나아가, 암 환자 90%의 사망 원인인 암 전이 과정의 핵심 단계인 순환암세포(CTC)의 생성원리에 AST 패러다임이 중요한 역할을 담당하고 있으며, 이를 동물 모델뿐만 아니라 전이성 유방암 환자의 순환암세포 분리/분석(싸이토젠)을 통해 인체에서 검증했다 [그림 3].
본 연구진은 AST 저해제를 발굴했으며, 이를 투여하면 순환암세포 생성이 감소하고 암 전이가 억제돼, 동일한 원발암을 지니고 있음에도 마우스 모델의 수명과 삶의 질이 현저히 증가함을 밝혔다 [그림 4]. AST 연구를 통해 순환암세포 제어를 통한 암 전이의 정복뿐만 아니라, 다양한 생리 현상 및 질병 치료로 확장하기 위해 노력 중이다.
[기대 효과]
암으로 인한 사망의 90%는 암 전이로 인한 것인데 반해 암 전이에 대한 세포분자생물학적 이해는 충분하지 않은 상황에서, 새로운 AST 국제학설을 국내 연구진이 최초로 정립함으로써 암생물학 및 세포생물학 분야의 새로운 시각을 제시하고 부착세포와 부유세포 간 리프로그래밍이 관여하는 생리적, 병리적 현상들에 대한 이해를 높이며 질병 치료에 크게 기여할 것으로 기대된다.
또한, AST 패러다임을 연구하기 위한 전혀 새로운 연구기법, 실험 장비 및 재료, 동물 모델, 환자 바이오뱅크 등의 연구인프라를 본 연구진이 최초로 구축함으로써 대한민국이 AST 연구를 세계적으로 이끌어 가고, AST 기반으로 암 환자 분류체계를 혁신하고, AST 저해제 개발을 통해 신약 개발을 선도할 수 있을 것으로 기대된다.
논문제목: Reprogramming anchorage dependency by adherent-to-suspension transition promotes metastatic dissemination
(https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01753-7)