우선 제 의견은 마이크로바이옴 분야의 아주 작은 부분에만 해당할 수 있다는 양해를 부탁드리면서 글을 시작하려 합니다. 지금으로부터 10년 전인 2012년에 마이크로바이옴 분야에 도전을 해보면 제가 좋아하는 연구를 할 수 있지 않을까 해서 2013년에 포스닥 지원을 시작했습니다. 지원당시, 제가 마이크로바이옴 관련하던 일을 하던 사람이 아니어서, 연구주제제안서로 제 박사 때 전공 분야인 세포신호전달 분야를 접목시켜서 장내미생물 대사체를 이용해서 신호전달기전을 규명하여 그 당시 연관성 연구가 대부분이었던 마이크로바이옴 분야에서 원인결과 규명하는 연구 등을 하겠다고 제안했었고, 해당 주제로 스웨덴에서 연구를 시작하게 되었습니다. 그래서 이번 뉴스레터에는 마이크로바이옴과 대사체에 대해서 제가 바라보는 관점에 대해 말씀드리고자 합니다.

 

마이크로바이옴이란

미생물을 뜻하는 Microbe 과 생태계를 뜻하는 Biome 이 합쳐진 말로 특정환경에 서식하고 있는 미생물 및 그것의 유전정보의 총합을 이야기합니다. 장이라는 환경에 서식하고 있는 미생물 및 유전정보의 총합은 ‘Gut Microbiome”이라고 이야기하는 것이구요. Microbiota는 특정환경에 서식하고 있는 미생물 전체를 이야기하지만, Microbiome과 Microbiota는 많이 혼재되어 사용되고 있습니다.

이 분야가 빠르게 변화하고 있고 여전히 연구되어야 할 부분이 많다는 것은 다음의 예를 통해서도 알 수 있습니다. 즉, 제가 오늘 작성하고 있는 내용도 몇 년이 지나면 수정이 되어야할 내용일 수 있다는 것인데요. 우리의 세포 수보다 우리 몸에 살고 있는 미생물의 세포수가 10배가 많다는 것이 제안되어서, 마이크로바이옴의 역할을 강조할 때 해당 내용이 많이 인용이 되었습니다. 하지만, 실제 측정된 세포수는 아니었고 여전히 실제 측정된 값은 아니지만 2016년에 다시 제안된 미생물 세포 수는 38-39조로 거의 동등한 비율로 우리 몸에 살고 있다고 볼 수 있습니다. 우리 몸의 미생물이 갖고 있는 유전자 수도 100배, 500배, 1000배에 이르기까지 다양하게 제안이 되고 있습니다. 비율이며 숫자가 어떻든 결론적으로는 우리와 함께 건강한 사람의 경우에는 미생물들이 우리와 같이 살아가고 있다고 생각됩니다.

 

마이크로바이옴과 질병

마이크로바이옴 분야에 대한 관심도가 최근들어 상당히 증가하고 있는데, 그 이유 중에 하나는 이들이 장질환 뿐만 아니라, 당뇨, 비만, 심혈관질환, 암, 피부질환, 심지어는 뇌질환에 이르는 다양한 질병과 연관성이 보고되었기 때문입니다. 초반의 연구의 대부분은 해당 질병이 없는 대조군과 비교해서 질병군에서 마이크로바이옴 조성이 변한 것에 초점을 맞췄지만, 인종 및 지역에 따른 마이크로바이옴 조성의 지리학적 상이성으로 인해서 ‘특정 미생물 종’이 ‘특정 질환’을 일으킨다의 관계성에 대해서는 명확한 규명은 어려웠습니다. 미생물은 환경에 대한 적응이 상당히 빠르게 일어나고, 따라서 그들이 생존하기 위한 기능을 수행했던 미생물이 사라지면 새로운 종이 그 기능을 수행하기 위해 우점하거나, 혹은 기능변화를 통해 생존이 가능한 종이 우점하는 상황이 발생할 수 있습니다. 또한 특정 기능을 수행하는 미생물이 한 종이 아니라 여러 종이고, 같은 미생물 종에 속한다 할 지라도, strain 특이적인 기능을 갖고 있는 경우도 존재합니다. 예를 들면, A라는 종이 보통 유익하다고 알려졌지만, 특정 서식지에 A와 닮은 A1, A2, A3, A100까지 서식하고 있다면, 이들 사이에 경쟁으로 인해서 A3은 우리 몸에 유익하지 않은 역할을 수행하게 될 수도 있다는 것입니다. 따라서, 현재까지 많은 연구들이 genus 레벨의 마이크로바이옴 분석을 수행하였지만, 앞으로는 deep sequencing을 통해, strain 더 나아가 substrain 연구가 필요할 것으로 생각됩니다. 이와 연관하여 최근에는 장내미생물의 기능의 산물 연구를 통해서 좀 더 일관된 질병 및 건강과 연관된 마커 및 원인인자를 찾으려는 노력들도 많이 이루어지고 있습니다.

 

마이크로바이옴의 기능의 산물

제가 2013년에 마이크로바이옴 유래 대사체 연구를 연구제안서에 작성한 것은 이것의 중요성을 알아서라기 보다는 세포신호전달 조절에 다양성을 줄 수 있지 않을까, 이러한 변이가 질병의 원인이 될 수 있을까라는 단순한 생각이었습니다. 그런데 최근에 마이크로바이옴, 특히 장내 마이크로바이옴 유래 화합물인 대사체가 장, 간, 심지어 뇌까지 도달해서 세포 내의 표적을 조절할 수 있음이 보고가 되기 시작했습니다. 이를 통해 간접적으로 우리 몸에 영향을 미칠 것으로 생각했던 마이크로바이옴이 직접적으로 그것의 ‘메신저’를 통해 그들의 메시지를 우리 몸에 전달할 수 있다는 것을 알게 되었습니다. 이에, 메타볼로믹스 등 오믹스 연구를 통해 건강 및 질병과 연관된 마이크로바옴 유래 대사체를 발굴하는 일들이 활발하게 진행이 되고 있습니다. 하지만, 여전히 우리가 그 구조조차 모르는 대사체가 많이 존재하고 (unknown peak), 이들의 규명이 동시에 수반되어 발전되야 하는 분야로 생각됩니다.

최근에 포스트바이오틱스 (Postbiotics)라는 용어가 많이 사용되고 있습니다. 미생물 유래 대사체도 이에 포함되어 설명이 되어 왔는데, 최근에 International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP)에서 내린 정의에 의하면 정제된 대사체는 포스트바이오틱스에 포함되지 않는다고 합니다. “Inactivated microbial cells or cell components, with or without metabolites, that contribute to observed health benefits”, 즉, 대사체가 사균체등에 포함될 수 있으나 그 자체로는 정제된 물질의 이름으로 불리워야 한다고 정의를 내렸습니다.

다양한 학문의 접점으로의 마이크로바이옴

마이크로바이옴 분야는 생물학 분야 뿐만 아니라 의학, 약햑, 화학, 수학, 데이터사이언스, 그리고 공학 등에 이르는 다양한 분야의 접점이 이루어질 수 있는 분야이며, 이 분야에 선두를 이끌고 있는 이스라엘 와이즈만인스터튜트의 경우 면역학자인 Eran Elinav 박사와 전자공학을 전공한 Eran Segal의 시너지가 빛을 발한 결과로 생각해볼 수 있습니다. 아직 후발 주자이긴 하지만, 마이크로바이옴의 지리학적 상이성 그리고 식이 및 생활습관의 영향을 생각해보면 한국인 특이적인 마이크로바이옴 신호를 기반으로 한 연구의 중요성을 생각해볼 수 있습니다. 또 한국은 전통적으로 발효기술을 활용해왔기 때문에 마이크로바이옴 기반 식이, 더 나아가 안전한 치료제 개발에 이점이 있을 것으로 기대합니다.