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한국실험동물학회 뉴스레터	2022년 12월
[질환모델동물] 노화 모델 동물 C. elegans 의 전임상 연구에서의 활용

*노화 모델 동물 C. elegans* 의 전임상 연구에서의 활용 김주원 Ph.D. (kimjw@amorepacific.com) 아모레퍼시픽 기술연구원** 서론 의약의 발달과 생활 수준의 개선으로 인류의 수명이 비약적으로 증가한 현재, 노화 연구는 기대 수명의 증가뿐 아니라 삶의 질 개선으로 이어지는 건강 수명의 증가로 초점이 맞추어지고 있다. 최초로 DNA서열이 밝혀진 다세포 생물 예쁜 꼬마 선충 (Caenorhabditis elegans, C. elegans) 은 짧은 평균 수명 (2-3주 내외) 과 완벽하게 규명된 세포의 분화 과정 (개체 차가 없는 959개의 세포), 배양의 용이성과 광학현미경으로 세포까지 관찰 가능한 투명한 몸체 덕분에 유전학, 신경학 연구와 더불어 노화 연구의 모델 동물로 자리매김 하고 있다. 본론 1. 수명 변이 모델 길이 1 mm 정도의 몸체를 지니고 대장균을 먹이로 실험실에서 배양 가능한 C. elegans 는 알에서 깨어나 발생 과정이 끝나는데 3일, 평균수명은 2-3주 내외로 개체 차이가 거의 없다는 장점이 있다. 특정 유전자를 억제하거나 과대 발현 하여 평균수명의 변화를 관찰하는 방법으로 다양한 변이 모델들이 발견되고 연구되어 왔다. 1.1 인슐린 시그널 특정 유전자 하나를 바꿔 수명이 늘어나는 일이 가능할까? 이 물음에 대한 답으로 1993년 인슐린 수용체인 daf-2 유전자의 변이가 C. elegans 의 수명을 2배가량 증가시킨다는 보고로 제시되었다¹. 이후 인슐린 경로의 age-1등이 개체 수명을 증가시킬 수 있는key factor 로 보고되었고² 반대로 시그널 최하부 전사 인자인 daf-16은 수명을 감소시키는 변이로³, 이후 여려 변이들이 보고되었다⁴ (그림 1). 이들은 사람의 인슐린과 IGF-1 호르몬 수용체와 유사한 체계를 구성하고 있어 사람에서도 적용될 가능성이 제시되었다⁵. 그림1. 대표적인 노화 경로인 인슐린 시그널 pathway ⁶ 1.2 생체시계 유전자 C. elegans 에서 새롭게 발견된 clock 유전자들이 생체 시계에 의한 노화 타이밍 변화를 보여주었다. 생명의 유전적 시계가 존재하고 이들을 천천히 가게 함으로써 노화를 지연시킬 수 있다는 개념이다. 이들 clock 유전자들 clk-1, clk-2, clk-3 조합에 의해서 C. elegans 의 수명은 5배까지 증가하였다⁷. 이들 유전자들의 변이 개체들은 같은 식이와 대사작용을 지니면서 더 효율적으로 에너지를 생산하였고 단위시간당 좀 더 적은 에너지를 사용하였다. 1.3 스트레스 저항성 대표적인 노화 이론 중에 Harman (1953) 에 의해 제시된 활성산소 노화설이 있다⁸. 이 이론을 비롯하여 생체는 노화에 따른 스트레스 저항성의 감소에 따라 세포의 산화적 손상이 축적되고 정상적인 기능을 상실해가는 과정을 거친다. 이러한 세포의 스트레스에 대한 저항성을 증진시킴으로써 수명을 증가시키는 접근으로 생체내 에너지 생성원이자 대표적인 활성산소 발생원인 미토콘드리아 subunit 들의 변이가 제시되었다. 대표적으로 mev-1, isp-1, nuo-1 등의 변이들이 수명을 변화시키는 요소로 동정 되었다^9-11. 2. 수명 변이 모델의 노화 연구에서의 활용 인체의 노화는 C. elegans 의 그것과 다르게 매우 복잡하고 다양한 요인들이 작용하는 과정으로 이들 유전자들의 연구 결과를 그대로 적용하기에는 어려움이 있다. 그럼에도 불구하고 노화의 여러가지 요인 중 효율적으로 제어할 수 있는 유전자와 그 기능의 연구를 통해 인류의 건강수명 증진에 도움이 될 것으로 많은 과학자들이 기대하고 다양한 연구를 진행하고 있다. 맺음말 및 향후 전망 특정 유전자로 수명을 조절할 수 있다는 개념은 노화의 프로그램설에 입각하여 신의 영역에 도전하는 개념이지만 노화 과정에 관여하는 유전자들을 제어함으로써 인류의 건강 수명을 증진 시킬 수 있다는 의미 있는 접근이라고 생각된다. 특정 유전자가 노화 과정에 미치는 영향을 연구하는 데에 있어 C. elegans 는 가장 효율적이고 효과적인 실험 모델일 것이다. 뿐만 아니라 다양한 외부 자극 요인들 (스트레스 등) 과 항노화 물질의 효능 연구에 있어서도 유용한 모델이며 노화성 질환 (근육, 대사 등) 의 모델 mutant 들도 다양하게 동정 되어 있어 노화 전반의 연구에 적합한 모델로 생각되며 앞으로의 연구결과가 기대된다.

노화 모델 동물 C. elegans 의 전임상 연구에서의 활용

김주원 Ph.D. (kimjw@amorepacific.com)

아모레퍼시픽 기술연구원

서론

의약의 발달과 생활 수준의 개선으로 인류의 수명이 비약적으로 증가한 현재, 노화 연구는 기대 수명의 증가뿐 아니라 삶의 질 개선으로 이어지는 건강 수명의 증가로 초점이 맞추어지고 있다. 최초로 DNA서열이 밝혀진 다세포 생물 예쁜 꼬마 선충 (Caenorhabditis elegans, C. elegans) 은 짧은 평균 수명 (2-3주 내외) 과 완벽하게 규명된 세포의 분화 과정 (개체 차가 없는 959개의 세포), 배양의 용이성과 광학현미경으로 세포까지 관찰 가능한 투명한 몸체 덕분에 유전학, 신경학 연구와 더불어 노화 연구의 모델 동물로 자리매김 하고 있다.

본론

1. 수명 변이 모델

길이 1 mm 정도의 몸체를 지니고 대장균을 먹이로 실험실에서 배양 가능한 C. elegans 는 알에서 깨어나 발생 과정이 끝나는데 3일, 평균수명은 2-3주 내외로 개체 차이가 거의 없다는 장점이 있다. 특정 유전자를 억제하거나 과대 발현 하여 평균수명의 변화를 관찰하는 방법으로 다양한 변이 모델들이 발견되고 연구되어 왔다.

1.1 인슐린 시그널

특정 유전자 하나를 바꿔 수명이 늘어나는 일이 가능할까? 이 물음에 대한 답으로 1993년 인슐린 수용체인 daf-2 유전자의 변이가 C. elegans 의 수명을 2배가량 증가시킨다는 보고로 제시되었다¹. 이후 인슐린 경로의 age-1등이 개체 수명을 증가시킬 수 있는key factor 로 보고되었고² 반대로 시그널 최하부 전사 인자인 daf-16은 수명을 감소시키는 변이로³, 이후 여려 변이들이 보고되었다⁴ (그림 1). 이들은 사람의 인슐린과 IGF-1 호르몬 수용체와 유사한 체계를 구성하고 있어 사람에서도 적용될 가능성이 제시되었다⁵.

그림1. 대표적인 노화 경로인 인슐린 시그널 pathway ⁶

1.2 생체시계 유전자

C. elegans 에서 새롭게 발견된 clock 유전자들이 생체 시계에 의한 노화 타이밍 변화를 보여주었다. 생명의 유전적 시계가 존재하고 이들을 천천히 가게 함으로써 노화를 지연시킬 수 있다는 개념이다. 이들 clock 유전자들 clk-1, clk-2, clk-3 조합에 의해서 C. elegans 의 수명은 5배까지 증가하였다⁷. 이들 유전자들의 변이 개체들은 같은 식이와 대사작용을 지니면서 더 효율적으로 에너지를 생산하였고 단위시간당 좀 더 적은 에너지를 사용하였다.

1.3 스트레스 저항성

대표적인 노화 이론 중에 Harman (1953) 에 의해 제시된 활성산소 노화설이 있다⁸. 이 이론을 비롯하여 생체는 노화에 따른 스트레스 저항성의 감소에 따라 세포의 산화적 손상이 축적되고 정상적인 기능을 상실해가는 과정을 거친다. 이러한 세포의 스트레스에 대한 저항성을 증진시킴으로써 수명을 증가시키는 접근으로 생체내 에너지 생성원이자 대표적인 활성산소 발생원인 미토콘드리아 subunit 들의 변이가 제시되었다. 대표적으로 mev-1, isp-1, nuo-1 등의 변이들이 수명을 변화시키는 요소로 동정 되었다^9-11.

2. 수명 변이 모델의 노화 연구에서의 활용

인체의 노화는 C. elegans 의 그것과 다르게 매우 복잡하고 다양한 요인들이 작용하는 과정으로 이들 유전자들의 연구 결과를 그대로 적용하기에는 어려움이 있다. 그럼에도 불구하고 노화의 여러가지 요인 중 효율적으로 제어할 수 있는 유전자와 그 기능의 연구를 통해 인류의 건강수명 증진에 도움이 될 것으로 많은 과학자들이 기대하고 다양한 연구를 진행하고 있다.

맺음말 및 향후 전망

특정 유전자로 수명을 조절할 수 있다는 개념은 노화의 프로그램설에 입각하여 신의 영역에 도전하는 개념이지만 노화 과정에 관여하는 유전자들을 제어함으로써 인류의 건강 수명을 증진 시킬 수 있다는 의미 있는 접근이라고 생각된다. 특정 유전자가 노화 과정에 미치는 영향을 연구하는 데에 있어 C. elegans 는 가장 효율적이고 효과적인 실험 모델일 것이다. 뿐만 아니라 다양한 외부 자극 요인들 (스트레스 등) 과 항노화 물질의 효능 연구에 있어서도 유용한 모델이며 노화성 질환 (근육, 대사 등) 의 모델 mutant 들도 다양하게 동정 되어 있어 노화 전반의 연구에 적합한 모델로 생각되며 앞으로의 연구결과가 기대된다.

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