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한국실험동물학회 뉴스레터 2022년 12월
[과학이슈] 고형암 치료의 게임체인저: CAR-M 세포치료제

고형암 치료의 게임체인저: CAR-M 세포치료제

한양대학교 생명공학과
박희호 교수

서론

  암을 치료하는 방법은 크게 수술요법, 항암 화학요법, 방사선 치료 3가지로 구분이 되고, 최근에는 면역요법, 유전자요법도 시도되고 있다. 환자 본인의 면역을 증강시켜 암을 치료하는 면역 항암제가 3세대 항암제로 주목받고 있으며, 암세포를 직접 공격하지 않고 환자의 면역체계를 활성화시킴으로써 환자의 면역 체계가 암세포를 공격하는 원리이다. 전 세계적으로 면역항암제 시장의 규모는 점차 증가하고 있으며 새로운 암 특이적 타겟 물질을 지속적으로 발굴하고 있다.

■ Chimeric antigen receptor (CAR)란?

  Chimeric antigen receptor (CAR)는 특정 표적 항원을 발현하고 있는 세포를 효과적으로 인식하고 제거하기 위해 T 세포나 NK 세포와 같은 면역세포에 발현하도록 엔지니어린 된 합성 수용체이다. CAR는 항체에서 파생된 세포 외 항원 인식 도메인인 scFv와 막횡단영역, 세포 내 T 세포 활성화 도메인인 CD3ζ가 포함된 구조를 가진다. 이러한 scFvT 세포가 종양 항원에 잘 결합할 수 있도록 하고, CD3ζ (ITAMS, immunoreceptor tyrosine-based activation motifs)에 의해 T 세포가 활성화된다. CAR의 유전적 구조를 완성하기 위해 CD8α와 면역글로불린으로부터 나온 힌지 (hinge)와 막횡단 영역을 이용하여 세포 외 scFv와 세포 내 CD3ζ 도메인으로 연결된다. CAR의 구조는 TCR (T cell receptor)와 유사하지만, CARscFvMHC (major histocompatibility complex)와 무관하게 TAA (tumor associated antigen)를 인식하고 종양 세포 표면에 발현되는 다양한 항원을 표적으로 한다. 암에 의한 주요 면역 기피 메커니즘이 종양 세포에 의한 MHC-관련 항원 제시의 상실이기 때문에, MHC 제한으로부터 독립적인 CAR 인식은 항암 효과에 이점을 부여한다. CAR의 구조는 1세대에서 4세대로 발전하였다. 1세대 CARCD3ζ 신호 전달 도메인만을 포함하고, 2세대가는 CD3ζ와 공동 자극 도메인 하나를 포함하며, 3세대 CAR CD3ζ와 공동 자극 도메인 2개를 포함한다. 4세대 및 5세대 CAR는 가장 최근 개발된 것으로, 2세대 CAR에 케모카인 (. IL-12)을 추가 또는 사이토카인 수용체의 세포내 도메인 (. IL-2Rβ 사슬 단편)을 추가한 구조를 가진다.

[그림 1] CAR의 구조 (Tokarew, N. et al. (2019) Teaching an old dog new tricks: next-generation CAR T cells. British Journal of Cancer, 120(1), 26-37)

■ 면역세포치료제 (CAR-T, CAR-NK)를 이용한 항암치료

  CAR-T 치료법은 현재까지 급성 림프구성 백혈병 (ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia)에 대한 치료, 특히 Relapsed/ Refractory B세포 급성 림프구성 백혈병에 가장 효과적인 것으로 알려져 있다. 급성 림프구성 백혈병에 가장 효과적으로 작용하는 표적 항원 CD19B세포 급성 림프구성 백혈병에서 가장 높게 발현된다. 현재까지 CD19를 표적으로 한 CAR 모델이 대한 많은 임상 시험들이 발표되었으며, 그 중 상당수의 임상시험에서 완전 완화 (complete remission)와 부분 완화 (partial remission)의 비율이 유의미하게 나타났다. 최근에 급성 림프구성 백혈병에 대한 또 다른 표적항원 CD22CD1를 함께 CAR-T 치료법에 적용하는 임상 연구들이 진행중이다. 만성 림프구성 백혈병이나 림프종 등 다른 종류의 혈액암 치료를 위해 CAR를 사용한 치료법에 대한 여러 연구들도 진행되고 있으며, 새로운 표적항원 발굴도 함께 이루어지고 있다. CAR-NK 치료법 역시 비호지킨림프종 (NHL, Non-Hodgkin Lymphoma) 등의 혈액암 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 좋은 효능을 나타냈으며, CAR-T 세포 치료법에 비해 상대적으로 안전했다는 연구 결과가 발표되었다. CAR-T 치료제는 후천성 면역세포인 T세포를 조작한 뒤 대량 배양해 환자에게 투여하기 때문에 환자 본인의 세포만을 사용해야 하지만, CAR-NK 치료제는 선천성 면역세포를 사용하기 때문에 상대적으로 안전하고 동종 치료제로 개발이 가능하며, CAR-NK 치료제를 위한 후보물질 최적화 역시 이루어지고 있다.