성균관대학교 의학과 분자통합생물학연구실 

Molecular and Integrative Biology Lab (MIB Lab)

연구실 개요

본 연구실은 성균관대학교 의과대학 류동렬 교수가 이끄는 팀으로 현재 권정호 박사, 배주현 박사, 김윤아 박사과정, 강배기 석박사통합과정, 김민정 석사과정 학생으로 구성되어 있다. “Molecular and Integrative Biology (MIB) Lab”이라는 연구실 이름에서 알 수 있듯이 전통적인 분자세포생물학적 연구방법과 다중오믹스 데이터 기반의 통합적이며 시스템적인 접근법을 균형있게 사용하는 연구방법을 선호하고 있다. 따라서, 본 연구실에서는 구성원이 dry 및 wet lab을 함께 이용하여 해당 프로젝트를 수행하는 것을 독려하고 있다. 

대표적인 연구주제는 (1) BXD 마우스 표준집단(BXD mouse genetic reference population, BXD recombinant inbred mice로 불리기도 함)의 다중오믹스(multi-OMICS) 데이터를 이용한 대사, 근육, 노화 관련 질환 연구, (2) 장내 미생물 유래 대사물질 기반 질환 치료제 개발, (3) Mitokines 및 mitonuclear retrograde signaling pathway 동정 및 질환 관련성 연구, (4) 희귀 난치성 신경근육(neuromuscular) 장애 및 질환의 새로운 치료 표적을 동정하는 연구 등. 상기 연구들은 국내의 다양한 그룹들과의 협력뿐만 아니라, 스위스 로잔연방공대(EPFL)의 Johan Auwerx 교수, 스위스 취리히 대학의 Sokrates Stein 박사, 캐나다 오타와 대학의 Keir Menzies 교수, 중국 광주 중산대학의 Hongbo Zhang 교수 등의 여러 그룹을 포함하는 국외의 연구진들과도 공동으로 수행하고 있다. 본 연구실은 위에서 언급된 연구내용 외에도 다양한 연구 관심사를 보유하고 있지만, 지면 관계상 일부만 아래에서 소개하고자 한다.

연구내용

1. BXD 마우스표준 집단 (BXD mouse reference population; BXD MRP)의 다중오믹스(multi-OMICS) 데이터를 이용한 대사, 근육, 노화 관련 질환 연구

BXD마우스 표준집단은 C57BL/6J(B6)와 DBA/2J(D2)의 근친교배계(recombinant inbred line)로, 실험적으로 인간의 집단적 다양성을 모사하기 위해서 제작된 여러 마우스 표준집단 중에 하나이다. BXD 마우스 표준집단은 1970년대에 Benjamin A. Taylor 등이 처음 구성한 것으로 알려져 있으며, 현재는 다양한 표현형 및 유전학적 다양성과 차별성을 보유하고 있는 186개의 근친교배계가 존재한다.

그림 1 BXD 마우스 표준집단 (a) BXD 마우스라인 모델 생성개념도, (b) 보유 다중오믹스 데이터, 

(c) BXD 마우스 라인의 수명(Lifespan) 분포

BXD마우스 표준집단은 B6(암컷) 마우스와 D2(수컷) 마우스의 교배로부터 시작되었으며, F2세대 이후에서 무작위 그룹 분류를 진행하였다. 이후 각 그룹 내부에서의 약 20세대 이상의 근친교배를 진행하여, 지금의 근친교배계가 완성되었다고 알려져 있다 (그림 1).  즉, B6마우스 또는 D2 마우스 유래의 유전체 상의 다형성(polymorphism)이 하나만 유전되거나 (heterozygote), 또는 유전체 상의 새로운 다형성(일명, single nucleotide polymorphism; SNP)이 생기거나 또는 사라지기도 하며, B6와 D2 마우스 유래 대립유전자(allele)들이 재조합 (DNA recombination)되는 일련의 과정이 약 20세대 동안 진행되었을 것이다. 즉, 지구상의 다양성을 보이는 인간을 포함한 여러 동물들처럼, 동일한 유전적 배경으로부터 마우스 라인 특이적인 표현형(예, 색상, 체중, 수명, VO2 max, 전사체, 단백체, 대사체 등)을 가지는 BXD 마우스 표준집단이 탄생한 것이다. 

생명과학과 컴퓨터과학의 기술이 접목된 최근의 OMICS 기술발전은 전통적인 유전학(classical forward genetics)만의 관습적 도구라고 여겨진 BXD 마우스 표준집단을 통합적이고 시스템적인 시각에서의 노화 및 대사질환을 포함하는 다양한 연구를 가능케 하는 새롭고 유용한 도구로 자리매김하게 하였다. 현재 본 연구실에서는 스위스 Johan Auwerx 그룹의 도움으로 BXD 마우스 표준집단의 Genome(약 5백만 개의 단일 염기 다형성(SNPs)을 포함하는 전체 유전체)과 Transcriptome(34개의 주요 장기에서 수집된 약 1천2백만개의 전사체), 간의Proteome, Metabolome(간, 근육, 혈청의 약 7십만 개의 대사체) 및Phenome(약 5천개의 표현형)을 확보하고 있다 (그림 1). 또한, 최근에는 장내미생물 유래 대사물질이라고 할 수 있는 3천백여개의 분변대사체(Fecal Metabolite)와 장내미생물 군집의 유전체(16S-seq based Meta-genome; Gut microbiome)도 확보하였다.

그림 2. BXD 마우스 표준집단 다중오믹스 데이터의 구성의 예 (a) 대부분의 오믹스 분석으로 측정된 형질에는 outlier들이 포함되어 있음. 이들을 이용한 연구는 개인맞춤형 정밀의학연구에 적용 가능함. (b) 젠더 독립적 또는 의존적 형질(예, 표현형) 역시 BXD 마우스 데이터에 포함되어 있어, 젠더 특이적 또는 비특이적 연구가 가능함.

본 연구실은 상기 수집된 빅데이터에 대한 전통적인 생물정보학적방식과 최신의 다중오믹스 방식의 접근을 병행하여, 각종 노화/노쇠 및 대사질환 관련 표현형(최대수명, 자발적 활동성, 근력, 지구력, 근육량, 체성분 구성, 산소섭취량, 최대산소섭취량, 내당능 및 내당능 검사 인슐린 민감도 검사 등) 및 이와 상관관계를 보이는 다중 오믹스 상의 형질(유전체, 전사체, 단백체, 전사체 모두 가능)을 동정함으로, 노화/노쇠 및 대사질환의 시스템적 이해를 본 연구실의 최종 목표로 하고 있다.

그림 2는 본 연구실이 보유하고 있는 BXD 마우스 표준집단 다중오믹스 데이터의 구성을 보유주는 예로, 다중오믹스 데이터에 포함된 형질(trait)의 다양성을 볼 수 있으며, 각 형질에 포함된 outlier를 선별할 수 있음을 보여주고 있다 (그림 2a). 선별된 아웃라이어의 유전체, 전사체 등을 포함하는 다중오믹스 분석은 현대 의생명과학이 추구하는 정밀 맞춤의학을 적용할 수 있음을 시사한다. 그림 2b에서는 5천개의 표현형을 포함하는 다중오믹스 형질은 젠더 독립적 패턴 혹은 젠더 의존적 패턴을 가질 수 있음을 보여주는 예이다. 이는 본 연구실이 보유한 데이터로를 통한 젠더 특이적인 연구도 가능함을 시사하기도 한다.

그림 2. 장내 공생미생물 유래 대사체 발굴 및 이를 이용한 연구의 개념도

2. 장내 공생미생물 유래 대사체를 이용한 대사질환 및 신경근육계 질환 치료제 개발.

2020년 현재, 장내 공생 미생물 연구 분야가 가장 뜨거운 의생명 분야중 하나라는 사실에는 이견이 없을 것이다. 하루가 멀다 하고 쏟아지는 연구 논문들은 장내 미생물이 노인성, 근육계, 대사성, 소화기계, 염증성, 자가면역성, 및 퇴행성 신경계 질환에 직접 또는 간접적으로 관여한다고 주장한다. 심지어 설치류 모델을 이용한 실험에서는 자폐증과 같은 사회적 행동에도 장내미생물이 영향을 줄 수 있다는 것으로 알려져 있다. 또한 파킨슨 질환의 바이오 마커로 알려진 alpha-synuclein 응집(aggregation)이, 신경계에서 관찰되기 이전에 장(gut)에서 하였으며, 이는 특정 미생물과 높은 상관관계를 보인다는 연구도 발표되었다. 또한, 지난 해(2019년) Nature지에 발표된 연구에서는 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)의 진행에서도 특정 장내미생물과 장내미생물의 대사물질이 직접 관여할 수 있다는 증거를 제시하기도 하였다. 

이 대목에서 우리가 주목해야할 부분은 장내 공생미생물이 다양한 생리병리 현상과 밀접한 연관성을 가진다는 연구들은 “장내 미생물과 체내 조직 사이에 어떠한 형태의 커뮤니케이션이 존재함”을 증명하고 있다는 것이다. 다시 말하자면, 장내 미생물에서 생산되어 분비된 무엇인가가 체내로 흡수되어 메신저로 작용할 것이며, 이 메신저 역할을 담당하는 분자를 동정하면 질환 치료에 응용할 수 있을 것이라는 가설을 쉽게 세울 수 있다. 다양한 연구를 통해, 장내 미생물은 다양한 작은 대사체(small metabolite)를 생산하는 것으로 관찰되었다. 비타민 Bs, K2등이 장내 미생물에 의해서 생산되는 것이 오래 전부터 알려져 있었으며, 장내 미생물이 생산하는 작은 대사체인 Short Chain Fatty Acid(SCFA)가 장내 염증 반응과 에너지 대사에 직접 관여하는 것도 보고되었다. 본 연구자는 장내 미생물 유래 작은 대사체인 유롤리틴(Urolithin)이 체내에서 미토퍼지(mitophagy)를 촉진하여 개체의 건강노화(healthy aging)를 유도한다고 보고하였다. 유롤리틴의 대한 임상 1상 시험은 최근 성공리에 마무리되었고, 현재 미국 시애틀에서 2상 시험이 현재 진행 중이다. 

그림 3. 장내 공생미생물 유래 대사체 발굴 및 이를 이용한 연구의 개념도 

본 연구실은 장내 미생물 유래 대사체가 대사질환 및 근골격계 질환 등에 직접 혹은 간접적으로 관여할 수 있다는 가설과 함께 다양한 연구를 진행 중이다. 앞서 언급한 것처럼 BXD 모델에서 약 3,600여개의 분변대산체(fecal metabolite)를 확보하였으며, 대사질환관련 표현형(Phenome)과 상관관계를 분석하여, 대사 질환 치료 후보 물질을 확보하였다 (그림 3). 이들 후보의 실제적인 효능을 다양한 in vitro 및 in vivo실험을 통하여 검증 중이다. 

이와는 별도로 본 연구실은 식이 천연물에서 생산되는 대사체를 동정하는 연구를 대표로 하는 대규모 표적 스크리닝도 진행할 계획이다. 앞에서 언급된 주제뿐 아니라, 노화, 대사질환, 근육질환의 중요한 인자로 알려진 미토콘드리아 생성, 제거 및 미토콘드리아 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 알려진 일명 “mitonuclear retrograde signaling pathway”를 동정하는 연구, 희귀 난치성 신경근육질환의 치료의 새로운 표적을 동정하는 연구, SIRT7 단백질의 대사에서 기능 연구 등도 본 연구실에서 진행하고 있다.

연구책임자 및 구성원

그림 4. 연구실 구성원. 왼쪽 상단부터, 류동렬 교수, 권정호 박사, 배주현 박사, 김윤아 연구원(박사과정),

강배기 연구원(석박사통합과정), 김민정 연구원(석사과정)

연구책임자: 류동렬 교수

주소: 경기 수원시 장안구 서부로 2066, 성균관대학교 의학관 716314호

전화: 031-299-6138

E-mail: freefall@skku.edu; dongryeol.ryu@gmail.com  

Google Scholar: http://goo.gl/eBqjo7 

대표논문

    1. Andreux P et al., The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nat Metab. 2019;1:595–603.  

    2. Katsyuba E et al., De novo NAD+ synthesis enhances mitochondrial function and improves health. Nature. 2018 Nov;563(7731):354-359.

    3. Williams EG et al., Quantifying and Localizing the Mitochondrial Proteome Across Five Tissues in A Mouse Population. Mol Cell Proteomics. 2018 Sep;17(9):1766-1777.

    4. Chung HK, et al. Growth differentiation factor 15 is a myomitokine governing systemic energy homeostasis. J Cell Biol. 2017;216(1):149-65.

    5. Ryu D et al. NAD+ repletion improves muscle function in muscular dystrophy and counters global PARylation. Sci Transl Med. 2016;8(361):361ra139.

    6. Ryu D et al. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med. 2016;22(8):879-88.

    7. Zhang H et al. NAD(+) repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science. 2016;352(6292):1436-43.

    8. Ryu D, et al. A SIRT7-dependent acetylation switch of GABPbeta1 controls mitochondrial function. Cell Metab. 2014;20(5):856-69.