- 글루타메이트가 엔도카나비노이드 분비를 촉진시켜 알코올성 지방간 형성유도 

KAIST 의과학대학원 정원일 교수팀(교신저자: 정원일 교수, 제1저자: 최원묵 박사)은 간세포와 간성상세포 간의 ‘신경대사적 상호작용을 통한 알코올성 지방간 형성’을 세계최초로 규명하였다.

연구팀은 알코올성 지방간 마우스모델 및 알코올성 간질환 환자샘플 분석을 통하여 알코올 대사로 발생된 산화적 스트레스를 보상하기 위해 간세포가 신경전달물질인 글루타메이트를 세포외로 분비하게 되고, 이때 인접한 간성상세포의 글루타메이트 수용체(mGluR5)가 활성화되어 엔도카나비노이드라는 신경전달물질을 생성함으로써 결과적으로 알코올성 지방간이 형성됨을 새롭게 확인하였다.

최원묵 박사가 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)’ 11월 5일에 게재되었다. (논문명 : Glutamate signaling in hepatic stellate cells drives alcoholic steatosis. Cell Metabolism 2019, 30:877-889)

알코올성 간질환은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 급증하고 있는 질환이나, 현재까지 금주 혹은 간이식을 제외하면 마땅한 치료법이 없는 상황이고, 간이식의 경우 공여자의 부족으로 인해 치료에 어려움을 겪고 있다. 특히, 초기 단계인 알코올성 지방간은 간경변 및 간암으로 발전될 수 있으므로 지방간 단계에서의 치료가 요구된다.

현재까지 많은 연구가 수행되었음에도 불구하고 알코올성 지방간 치료재가 전무한 상황에서 이를 해결하기 위해서는 연구에 있어 혁신적인 패러다임 전환이 필요한 상황이다.

연구팀은 이번 연구를 통해 알코올 섭취 시 간세포에서 발생하는 산화적 스트레스를 억제하기 위해 xCT 라는 시스틴/글루타메이트 역수송체가 활성화되고, 이를 통해 신경전달물질인 글루타메이트 유출이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 흥미롭게도 간내에서 간성상세포가 특이적으로 글루타메이트 수용체(mGluR5)가 발현하는 것을 확인하였고, 이들의 상호작용을 통해 간성상세포에서 ‘엔도카나비노이드’라는 신경전달물질의 합성 및 분비가 증가되는 것을 증명하였다.

엔도카나비노이드는 마리화나와 유사한 생체내 신경전달물질 중 하나로써, 본 연구팀의 선행연구를 통해 알코올 섭취 시 간성상세포 유래 엔도카나비노이드가 간세포의 지방축적을 유도하는 기전을 보고한 바 있다.

따라서 알코올 섭취 시 간세포는 산화적 스트레스로 인한 사멸을 억제하기 위해 글루타메이트라는 신경전달물질을 분비하고, 이는 간성상세포에서 또 다른 신경전달물질인 엔도카나비노이드 발현을 유도하여 다시 간세포의 지방축적을 유도하는, 일종의 양방향 신호전달 루프 (Bidirectional loop pathway) 즉 ‘대사 시냅스 (Metabolic synapse)가 존재함을 규명하였다.

정원일 교수는 “간내 유사 신경계가 존재하며, 독립적인 신경학적인 경로를 통해 대사기능 및 병리기전이 조절될 수 있다는 간질환 치료의 새로운 패러다임을 제공”하며 “이러한 발견은 알코올성 간질환 뿐만 아니라 비알코올성 지방간과 같은 다른 간질환의 치료 타깃 발굴연구에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

이번 연구는 한국연구재단, 국가마우스표현형사업단, 바이오합성연구단, 글로벌박사양성사업, 미국 국립보건원의 지원을 통해 수행됐다.

붙임 : 연구 개요, 용어 설명, 그림 설명, 연구팀사진

연구 개요

알코올성 간질환은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 급증하고 있는 질환이나, 현재까지 금주 혹은 간이식을 제외하면 마땅한 치료법이 없는 상황이고, 간이식의 경우 공여자의 부족으로 인해 치료에 어려움을 겪고 있다. 알코올성 간질환은 다양한 스펙트럼으로 이루어져 있는데, 초기 단계인 지방간부터 지방간염, 간섬유화, 간경변 및 간암 등으로 진행된다. 간경변 및 간암 단계까지 질병이 진행될 경우 간 손상을 회복시킬 수 없으므로 초기 단계인 지방간에서의 치료가 요구된다.

간은 예전부터 대사장기 또는 면역장기로서 잘 알려져 있었으므로, 현재까지 진행된 지방간 연구는 대부분 간의 대사 및 면역 기능을 조절하는 방향에 초점이 맞추어져 있었다. 하지만 이러한 방향의 연구는 치료제 개발에 큰 성과를 얻지 못했으므로 새로운 방식의 접근이 필요한 상황이다.

정원일 교수 연구팀은 이전에 셀 메타볼리즘지에 게재한 선행 연구를 바탕으로, 알코올 섭취 시 간성상세포에서 분비되는 마리화나와 유사한 생체내 엔도카나비노이드라는 신경전달물질이 간세포에 전달되어 지방간 발달을 유도한다는 것을 보고하였다. 그러나, 단순히 엔도카나비노이드의 신호전달을 억제하는 것은 우울증과 같은 심각한 신경학적 부작용을 일으킬 수 있으므로, 엔도카나비노이드 생성 기전과 관련된 새로운 치료 타깃에 대한 연구가 필요하였다.

연구팀은 이번 연구를 통해 알코올 섭취 시 간세포에서 알코올이 대사되면서 발생하는 산화적 스트레스를 억제하기 위해 xCT 라는 시스틴/글루타메이트 역수송체가 활성화되는 것을 확인하였다. xCT 역수송체는 시스틴을 세포 내로 받아들여 항산화 기능을 수행하는 글루타티온 합성에 사용하고, 이와 동시에 신경전달물질인 글루타메이트를 세포 외로 유출하는 역할을 한다.

흥미롭게도, 이렇게 세포 외로 유출된 글루타메이트는 간성상세포가 특이적으로 발현하는 글루타메이트 수용체(mGluR5)에 결합하여 간성상세포의 엔도카나비노이드 합성 및 분비를 증가시키는 것이 확인되었다.

결과적으로, 본 연구는 알코올 섭취 시 간세포에서 발생되는 산화적 스트레스에 대한 보상기전으로 글루타메이트라는 신경전달물질이 분비되고, 이는 간성상세포에서 또 다른 신경전달물질인 엔도카나비노이드 발현을 유도하여 다시 간세포의 지방축적을 유도하는, 양방향 신호전달 루프 즉, 일종의‘대사 시냅스 (Metabolic synapse)’가 작용한다는 것을 의미한다.

이러한 결과에 따르면, 간내 독립적인 유사 신경계가 존재하며, 신경학적인 경로를 통해 대사 기능 및 병리 기전이 조절될 수 있다는 간질환 치료의 새로운 패러다임을 제공한다. 연구팀의 이러한 발견은 알코올성 간질환 뿐만 아니라 비알코올성 지방간과 같은 다른 간질환의 치료 타깃 발굴 연구에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

용어 설명

1. 간세포 (Hepatocyte)

- 간의 대부분을 구성하는 세포로서, 대사 및 면역 조절 등 다양한 역할을 수행한다.

2. 간성상세포 (Hepatic stellate cell)

- 간세포와 혈관 사이에 존재하는‘디세강(space of Disse)’에 존재하는 세포로서, 다양한 자극에 의해 활성화되면 콜라겐과 같은 세포외기질을 분비하여 간섬유화 발달에 기여한다고 알려져 있다. 본 연구에서는 알코올성 지방간 형성시 엔도카나비노이드를 주로 생산한다.

3. 엔도카나비노이드 (Endocannabinoid)

- 마리화나와 유사한 물질로서 중추신경계에서 신경세포간 신호전달을 위해 분비되는 신경전달물질로 보고되었으나, 본 연구팀의 선행 연구를 통해 간내에서도 분비되어 간세포내 비정상적인 지방대사를 유도하여 세포내 지방의 축적을 유도한다.

그림 설명

그림 1. 간세포와 간성상세포 사이 양방향 신호전달계(Metabolic synapse)를 통한 알코올성 지방간 형성 기전도